Catalyse photorédox duale benzophénone/cuivre appliquée à l'alkylation de liaisons C-H par réaction de type Giese

Dual Benzophenone/Copper-Photocatalyzed Giese-Type Alkylation of C−H Bonds

• Auteur / Autrice : Baptiste Abadie
• Direction : Jean-Marc Vincent, Patrick-Yves Toullec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Nanostructures Organiques (NEO)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Yannick Landais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marc Vincent, Patrick-Yves Toullec, Thomas Poisson, Olivier Riant, Sami Lakhdar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thomas Poisson, Olivier Riant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxybenzone

Catalyse

Photochimie

Mots clés libres

Chime organique

Photochimie

Catalyse

Benzophénone

Organic chemistry

Photochemistry

Catalysis

Benzophenone

Résumé

La formation de liaisons carbone-carbone à partir de liaisons C(sp3)-H est toujours perçue comme le “Saint Graal” en synthèse organique. Durant cette dernière décennie, la catalyse photorédox a permis de nombreuses avancées dans ce domaine, grâce à la capacité des photocatalyseurs combinés à la lumière de générer des espèces radicalaires dans des conditions douces, à partir de substrats peu ou non-activés.Une approche traditionnelle de formation de liaisons C-C par chimie radicalaire est la réaction de Giese, consistant en l’addition d’un radical alkyle sur un alcène activé suivie d’un transfert d’atome d’hydrogène, générant ainsi le produit d’hydroalkylation. Parmi les limitations de cette réaction on peut citer l’utilisation de réactifs toxiques tels que les hydrures d’étain, mais également les difficultés liées à l’utilisation d’accepteurs hautement polymérisables, tels les acrylates, qui mène majoritairement à une polymérisation radicalaire.Dans ce contexte, nous avons développé un système de photocatalyse duale benzophénone/cuivre qui permet de réaliser de manière efficace des réactions d’alkylation de liaisons C(sp3)-H via une réaction de type Giese en limitant la polymérisation des accepteurs hautement réactifs. Dans des conditions douces (UVA, température ambiante), les produits d’hydroalkylation ont été obtenus avec des rendements modérés à bons, à partir d’une large gamme de substrats, impliquant des amines, alcools, éthers et alcanes comme donneurs, et des acrylates ou énones comme accepteurs de Michael. Des études mécanistiques, notamment par RMN et spectroscopie UV-visible ont permis de proposer un mécanisme dans lequel un cycle photocatalytique de la benzophénone est combiné à un cycle catalytique rédox du cuivre. Les espèces de basse valence du cuivre générées in situ permettraient de limiter la polymérisation de l’accepteur.Ce concept de photocatalyse duale a également été appliqué à la fonctionnalisation directe de liaisons C(sp2)–H d’aldéhydes aromatiques par réaction de type Giese, mais sans utiliser de photocalyseur externe, les aldéhydes jouant ce rôle. Cette méthodologie « auto-catalytique » étant prometteuse, les limites du champ d’application de la réaction ont été établies.La fonctionnalisation des N–alkylanilines présente un enjeu particulier du fait de leur importance en chimie pharmaceutique, agrochimie, chimie des matériaux et des colorants. Nous nous sommes donc intéressés à l’alkylation des liaisons C(sp3)–H de N–méthylanilines. Nous avons découvert que l’utilisation d’un complexe de cuivre (II) photoréductible améliore grandement l’efficacité et la sélectivité de la transformation par rapport au système benzophénone/acétate de cuivre (II) précédemment employé. Des études mécanistiques, impliquant la spectroscopie UV-visible à l’état stationnaire et l’absorption transitoire, ont permis d’identifier les intermédiaires clés de la réaction dans les conditions catalytiques.Ce complexe photoréductible a également été utilisé avec succès comme photocatalyseur dans un procédé impliquant une multi-catalyse hydroalkylation d’alcène/CuAAC, procédé qui permet de créer un lien « in one-pot » entre des composés comportant une liaison C(sp3)–H et une fonction azoture. Enfin, des résultats préliminaires portant sur le développement d’une version énantiosélective de l’hydroalkylation d’alcène sont également présentés dans ce manuscrit.

Carbon-carbon bond formation involving C(sp3)-H activation is still regarded as one of the “holy grails” of organic synthesis. In the last decade, photoredox catalysis has led to major achievements in this domain, due to the ability of photocatalysts to generate radical species under mild irradiation conditions from unactivated substrates.One traditional way to form C-C bonds by radical chemistry is the Giese reaction, consisting in the addition of an alkyl radical onto an activated olefin followed by H-atom trapping to generate the hydroalkylated product. Among the limiting aspects of this reaction lies the use of toxic reagents such as tin hydrides, but also the use of highly polymerizable acceptors such as acrylates, that often leads to radical polymerization as the main reaction pathway.In this context, we have developed a dual benzophenone/copper photocatalytic system which allows to efficiently perform C(sp3)-H bond alkylations by a Giese type reaction, limiting the polymerization of reactive acceptors. Under mild and operationally simple conditions (UVA, room temperature), hydroalkylated products were obtained in moderate to good yields from a wide range of substrates involving amines, alcohols, ethers and alkanes as donors, and acrylates or enones as Michael acceptors. Mechanistic studies, involving NMR and UV-Vis spectroscopy, showed a synergy between the photocatalytic cycle of the benzophenone and the redox catalytic cycle of copper. It is proposed that in situ generated low-valent copper species are playing a key role to limit the polymerization pathway.This dual catalysis was also applied to the direct C(sp2)-H bond functionalization of aromatic aldehydes by Giese type reaction, without the use of external photocatalysts, the aldehyde being used as both the substrate and the photocatalyst. This “self-catalysis” process being promising, the limitations of the scope of this reaction were established.N-alkylanilines functionalization is of particular interest, due to their ubiquity in pharmaceutical and agrochemical products, as well as in dyes and materials. We therefore investigated the C–H alkylation of N-methylanilines. We discovered that using a photoreducible copper (II) complex enhances both the efficiency and selectivity of this transformation, compared to the previously exploited benzophenone/copper (II) acetate catalytic system. Mechanistic studies involving steady-state and transient absorption spectroscopy have been performed, and key intermediates were identified.This photoreducible complex was also successfully used in a one-pot alkene hydroalkylation/CuAAC process, allowing to link two compounds bearing a C(sp3)–H bond and an azide group. Preliminary attempts to develop an enantioselective version of the photoinduced alkene hydroalkylation are also presented in the manuscript.