Étude de la régulation de p190RhoGAPS : implication dans le cancer

Investigation about the regulation of p190RhoGAPS : involvement in cancer

• Auteur / Autrice : Capucine Héraud
• Direction : Violaine Moreau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Sagot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Violaine Moreau, Isabelle Sagot, Anne Blangy, Gilles Favre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne Blangy, Gilles Favre

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules cancéreuses

Endomètre

Invadosomes

Cytosquelette

Mots clés libres

GTPases

Signalisation

Cytosquelette

Cancer

Invadosome

Endomètre

GTPases

Signaling

Cytoskeleton

Cancer

Invadosome

Endometrium

Résumé

Au cours du développement tumoral, les cellules acquièrent des capacités migratoires et invasives leur permettant de se disséminer dans l’organisme et de créer des métastases à distance. Les GTPases de la famille Rho sont les principaux régulateurs du remodelage du cytosquelette d’actine. Une fine régulation spatio-temporelle des GTPases Rho est nécessaire dans la formation et le maintien des structures riches en actine impliquées notamment lors de la migration et l’invasion cellulaires. Les protéines p190RhoGAP (p190A et p190B) sont les principaux régulateurs négatifs de la GTPase RhoA. Les gènes ARHGAP35 et ARHGAP5, codant p190A et p190B respectivement, sont retrouvés mutés dans le cancer. L’objectif de ce travail de thèse vise à mieux comprendre le rôle et la régulation des protéines p190RhoGAP dans le cancer.Tout d’abord, nous avons identifié le domaine nécessaire et suffisant pour la localisation de p190A aux invadosomes, structures d’actine impliquées dans l’invasion cellulaire. Nous montrons que ce même domaine, nommé PLS, est impliqué dans la régulation de la conformation de p190A. Par l’analyse de l’impact de mutations retrouvées dans les tumeurs, nous proposons un modèle de régulation de p190RhoGAPs. Ce modèle combine une interaction auto-inhibitrice intramoléculaire et une interaction intermoléculaire. Parallèlement, nous avons initié une étude conjointe de p190A et p190B, dans des modèles cellulaires et des échantillons de patientes de cancer de l’endomètre, cancer présentant un fort taux de mutations des gènes ARHGAP35 et ARHGAP5.Ainsi, ce travail de thèse propose un nouveau mécanisme de régulation de p190RhoGAPs. Moduler ce mécanisme pourrait être une piste thérapeutique pour contrer l’impact des mutations dans les cellules tumorales.

During tumor development, cells acquire migratory and invasive capacities in order to invade surrounding tissues and promote metastasis. RhoGTPases are the main regulators of actin cytoskeleton remodeling. A tight spatio-temporal regulation of RhoGTPases is required for the formation and the maintenance of actin- based structures, especially those regulating cell migration and invasion. P190RhoGAP proteins (p190A and p190B) are the major negative regulators of RhoA GTPase. ARHGAP35 and ARHGAP5 genes, encoding p190A and p190B respectively, are mutated in cancer. My thesis project aims to better understand the role and the regulation of p190RhoGAP in cancer.First, using a structure/function analysis, we identified the domain necessary and sufficient to localize p190A at invadosomes. We revealed that the same domain, named PLS, is required for regulating the folding and, thereby, the activity of the protein. Thanks to the study of cancer-associated mutations, we propose a new regulatory model for p190RhoGAPs. This model combines both intramolecular auto- inhibitory interaction and intermolecular interaction. Then, as ARHGAP35 and ARHGAP5 genes are mutated in a high percentage of endometrial cancers, we initiated a combined study of p190A and p190B, in cellular models and patient samples of endometrial cancer.Altogether, this work reveals a new regulatory mechanism of p190RhoGAP. Modulating this mechanism could be a therapeutic target to counteract the impact of cancer-associated mutations in tumor cells.