Rôle de la molécule Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) dans le développement des lymphomes T cutanés primitifs

Role of the Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) molecule in the developpement of primary cutaneous T-cell lymphomas

• Auteur / Autrice : Sara Peru-Davutoglu
• Direction : Sandrine Poglio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 06/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : BordeAux Research In Translational Oncology (2016-2021)
• Jury : Président / Présidente : Katia Boniface
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Poglio, Katia Boniface, Fabienne Meggetto-Pradelle, Nicolas Ortonne, Frédéric Lagarrigue
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Meggetto-Pradelle, Nicolas Ortonne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Molécules d'adhésivité cellulaire

Hétérogreffes

Chémorécepteurs

Lymphomes

Mots clés libres

Culture

Migration

Lymphomes T cutanés

Chimiorécepteurs

Xénogreffe

Molécules d’adhésion

Cultures

Migration

Cutaneous T-Cell lymphoma

Adhesion molecules

Chemoreceptors

Xenograft

Résumé

Les lymphomes T cutanés primitifs (LTCP) regroupent des entités évolutives différentes, tels que le syndrome de Sézary (SS) ou les Mycosis Fongoïdes (MF), dont le point commun est une infiltration anormale de lymphocytes T CD4+ au niveau de la peau. Malgré l’augmentation de leur incidence, la compréhension de ces pathologies reste incomplète. Des études ont montré une hétérogénéité génétique et phénotypique des cellules de LTCP. En effet, les cellules de LTCP expriment des récepteurs et des molécules d’adhésion caractéristiques des différents types de lymphocytes T mémoires. Ces cellules expriment notamment l'association de molécules, Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) et CCR4, qui pourraient être responsables de leur adressage cutané. Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré que, la lignée My-La issue d’un MF-transformé (MF-T) est la seule lignée exprimant le CLA et qu’elle présente la prise de greffe la plus rapide et invasive dans un modèle de xénogreffe en comparaison aux autres lignées de LTCP. CLA pourrait donc être impliquée dans l'agressivité de l'invasion cutanée et/ou la dissémination des cellules de LTCP.Environ la moitié des échantillons de patients atteints de SS (16 sur 36) contiennent plus de 50% de cellules CLA+ au sein de la population clonale tumorale circulante. Nous avons montré que le pourcentage de cellules CLA+ circulantes est inversement corrélé à la survie globale. Malgré un meilleur pronostic, les patients avec une expression élevée de CLA décèdent en moyenne 13 ans après le diagnostic. Dans un modèle expérimental in vitro, l'inhibition du CLA à l'aide d'un anticorps monoclonal (mAb HECA-452) diminue significativement la migration trans-endothéliale et la survie cellulaire des cellules de LTCP issues de SS et de la lignée My-La. La diminution de l'expression du CLA induite par un knock-down de son enzyme de maturation, ST3Gal-4, altère également la migration, la prolifération et la survie des cellules LTCP.Nous avons pu confirmer in vivo dans un modèle de xénogreffe intra-hépatique de cellules de la lignée My-La que le traitement par mAb anti-CLA diminue leur tumorigénicité ainsi que leur dissémination dans différents tissus par rapport aux cellules traitées avec l’isotype contrôle.La démonstration, in vitro et in vivo, de l’implication de CLA dans la migration et la survie des cellules de LTCP permet d’envisager son utilisation ou celle de son enzyme de maturation, ST3Gal-4, en thérapie ciblée pour les formes avancées des LTCP.

Primary cutaneous T-cell lymphomas (CTCL) group together different progressive entities, such as Sézary syndrome (SS) or Mycosis Fongoïdes (MF), the common point of which is an abnormal infiltration of CD4 + T lymphocytes in the skin. Despite the increase in their incidence, the understanding of these pathologies remains incomplete. Studies have shown genetic and phenotypic heterogeneity of CTCL cells. Indeed, CTCL cells express receptors and adhesion molecules characteristic of different types of memory T lymphocytes. These cells express in particular the association of molecules, Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) and CCR4, which could be responsible for their cutaneous addressing. Preliminary results obtained in the laboratory have shown that the My-La cell line derived from an MF-transformed (MF-T) is the only cell line expressing CLA and that it presents the most rapid and invasive engraftment in a xenograft model compared to other CTCL cell lines. CLA could therefore be involved in the aggressiveness of skin invasion and / or the dissemination of CTCL cells.Approximately half of the SS patient-derived samples (16 of 36) contain more than 50% CLA+ cells within the circulating clonal tumor population. We have shown that the percentage of circulating CLA+ cells is inversely correlated with overall survival. Despite a better prognosis, patients with elevated CLA expression die approximately 13 years after diagnosis. In an experimental in vitro model, inhibition of CLA using a monoclonal antibody (mAb HECA-452) significantly decreases transendothelial migration and cell survival of CTCL cells from SS and My-La cell line. The decrease in CLA expression induced by knock-down of its maturation enzyme, ST3Gal-4, also impairs the migration, proliferation and survival of CTCL cells.We were able to confirm in vivo in an intrahepatic xenograft model of cells of the My-La cell line that treatment with anti-CLA mAb decreases their tumorigenicity as well as their dissemination in different tissues compared to cells isolated with the control isotype.The demonstration, in vitro and in vivo, of the involvement of CLA in the migration and survival of CTCL cells makes it possible to consider its use or that of its maturation enzyme, ST3Gal-4, in targeted therapy for advanced forms of LTCP.