Étude des relations entre alimentation, inflammation, métabolisme du tryptophane et de leur implication dans la symptomatologie neuropsychiatrique du sujet obèse

Study of the relationship between diet, inflammation, and tryptophan metabolism : relevance to neuropsychiatric symptoms in obesity

• Auteur / Autrice : Inês Delgado
• Direction : Lucile Capuron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 27/09/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Nutrition et Neurobiologie Intégrée (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Pierre Moisan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucile Capuron, Marie-Pierre Moisan, Gerard Clarke, Brenda Penninx, Catherine Féart Couret, Valeria Mondelli
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gerard Clarke, Brenda Penninx

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tryptophane

Régimes alimentaires

Psychopathologie

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Symptomatologie neuropsychiatrique

Inflammation

Régimes alimentaires obésogènes

Métabolisme du tryptophane

Neuropsychiatric symptoms

Inflammation

Obesogenic diet

Tryptophan metabolism

Obesity

Résumé

L’obésité est associée à une prévalence élevée de symptômes neuropsychiatriques, notamment émotionnels et cognitifs. Des données récentes suggèrent l’implication de mécanismes immunitaires. L’obésité se caractérise en effet par un état d’inflammation chronique à bas bruit avec production soutenue de facteurs inflammatoires au niveau du tissu adipeux. L’obésité résulte de l’intrication de plusieurs facteurs, notamment alimentaires. Une alimentation obésogène, riche en gras, sucres et sel, favorise l'activation de processus immuno-inflammatoires, et peut accroître la vulnérabilité à des troubles neuropsychiatriques. Néanmoins, être vulnérable peut ne pas être suffisant. Il important que certains mécanismes se mettent en place pour précipiter des individus vulnérables dans un état pathologique ou significatif/manifeste d’un point de vue clinique. Dans ce contexte, des altérations du métabolisme du tryptophane (TRP) apparaissent constituer un mécanisme pertinent. À l'appui de cette notion, l'inflammation est associée à des perturbations du métabolisme du TRP, et un grand nombre de données de la littérature suggèrent une possible implication de ces altérations dans la physiopathologie de la dépression survenant dans des conditions inflammatoires. L’objectif principal de cette thèse est d’évaluer la relation entre inflammation chronique de bas grade, altérations du métabolisme du TRP, et symptômes neuropsychiatriques chez le sujet obèse et de déterminer si les habitudes alimentaires à fort potentiel obésogène et inflammatoire confèrent à des sujets sains une vulnérabilité neuropsychiatrique accrue. Ce travail s’articule en 3 chapitres correspondant à 3 sous-objectifs précis : 1) caractériser les symptômes neuropsychiatriques chez des sujets obèses et déterminer le rôle de l’inflammation et des régimes alimentaires obésogènes dans cette relation; 2) évaluer les relations entre l'inflammation systémique et métabolisme du TRP chez des sujets obèses et non-obèses mais présentant des habitudes obésogènes; 3) évaluer la pertinence de ces processus dans la symptomatologie dépressive des sujets obèses. ii Les résultats du chapitre 1 indiquent que l'obésité est caractérisée par une prévalence accrue de symptômes neuropsychiatriques (dépressifs, cognitifs, fatigue) interdépendants ainsi que par une inflammation chronique de bas niveau qui augmente graduellement avec les classes de l'IMC. Cette relation entre le degré d'adiposité, l'inflammation systémique et l'intensité des altérations neuropsychiatriques est linéaire et n’est pas modulée par les caractéristiques métaboliques de l’individu. Enfin, les résultats exposés dans le chapitre 1 indiquent que les régimes alimentaires obésogènes, avant l’instauration d’un état d'obésité, sont associés à une inflammation systémique à bas bruit et à une altération des performances cognitives lors de l'exposition à un stress psychologique aigu. Les résultats du chapitre 2 montrent une altération des différentes voies du métabolisme du TRP dans l'obésité. En particulier, les sujets obèses présentaient un rapport kynurénine (KYN)/TRP augmenté ainsi que des niveaux de sérotonine et d'indoles diminués, comparativement aux témoins non obèses. De façon intéressante, les altérations des voies de la KYN et des indoles étaient associées à l’inflammation systémique chez le sujet obèse. En revanche, seule la voie des indoles était altérée chez les sujets présentant habitudes alimentaires obésogènes, suggérant que l'adhésion à ce type de régime alimentaire obésogène est suffisante pour perturber cette voie. Les résultats exposés dans le chapitre 3 de cette thèse indiquent que l’activité d’IDO dans l’obésité est plus spécifiquement associée à l’activation de la branche neurotoxique de la voie de la KYN. De façon intéressante, l’activation de cette voie ainsi que des niveaux d’indole-3-carboxaldéhyde étaient significativement associés à la symptomatologie dépressive « sous-syndromique » des individus obèses. [...]

Neuropsychiatric symptoms, notably as they relate to mood, are frequent in obese subjects. Inflammation is believed to contribute to this effect. Obesogenic dietary patterns are not only an essential risk factor for obesity, but they also harbor a pro-inflammatory potential that may set the stage for the development of neuropsychiatric symptoms. They could thus contribute to an increased neuropsychiatric vulnerability when subjects are submitted to conditions that can promote mood symptoms. Nevertheless, being vulnerable may not be sufficient, and some mechanistic pathways need to be involved/activated to precipitate vulnerable individuals into clinically relevant neuropsychiatric states. In this context, tryptophan (TRP), which is at the interface of diet, inflammation, and mood, presents as a good candidate. In support of this notion, inflammation has a strong influence on TRP metabolism, and there is mounting evidence for the role of inflammation-related alterations in TRP metabolism in the pathophysiology of depression in subjects with high levels of inflammation. This thesis aimed to evaluate the relationship between systemic inflammation, alterations in tryptophan metabolism, and neuropsychiatric symptoms in subjects with obesity and determine whether dietary habits with high obesogenic and inflammatory potential may prime healthy subjects to neuropsychiatric alterations. Chapter 1 aimed to characterize neuropsychiatric symptoms in obesity and determine the influence of inflammation and obesogenic dietary habits on this association. Results indicate that obesity is characterized by an increased prevalence of inter-related neuropsychiatric symptoms and low-grade systemic inflammation augmenting with adiposity. Moreover, they support the notion that obesity-related chronic low-grade inflammation contributes to neuropsychiatric symptoms and comorbidity. Finally, they reveal that obesogenic dietary habits promote the development of systemic inflammation and modulate stress-induced cognitive alterations before the instauration of obesity. Chapter 2 aimed to investigate pathways of TRP metabolism in obese subjects and non-obese subjects with obesogenic dietary habits and assess their association with systemic inflammation. Results indicate that the different pathways of TRP metabolism are altered in obesity, particularly in the form of high kynurenine (KYN)/TRP ratio and iv low serotonin and indoles levels, compared to non-obese controls. Alterations in the KYN and indole pathways of TRP metabolism were associated with obesity-related systemic inflammation. In contrast, TRP metabolism in the indole pathway appeared to be impacted before the onset of obesity, as the adherence to an obesogenic dietary pattern was sufficient to decrease levels of indole metabolites. Chapter 3 aimed to evaluate the relevance of alterations in both KYN and indole pathways of TRP metabolism in neuropsychiatric symptoms in obesity, focusing on subsyndromal depression. Results show that inflammation-related changes in TRP metabolism, notably characterized by an increased neurotoxic output of the KYN pathway and low indole-3-carboxaldehyde levels, are associated with subsyndromal depressive symptoms in obese subjects. These results open different avenues of research and provide support for the development of personalized prevention and treatment strategies of depression based on the clinical, dietary, and biological profiles of patients.