Réponse virologique soutenue aux traitements par Antiviraux à Actions Directes et progression des maladies liées au VHC en termes de mortalité, morbidité hépatique et co-morbidités extrahépatiques, chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Sustained virologic response to Direct Acting Antivirals therapies and HCV-related disease progression in terms of mortality, liver morbidity and non-liver related morbidity, in HIV/HCV co-infected patients

• Auteur / Autrice : Mathieu Chalouni
• Direction : Linda Wittkop
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 02/09/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Carrat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Linda Wittkop, Marina Klein, Raphaël Porcher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marina Klein, Raphaël Porcher

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antiviraux

Virus de l'hépatite C

Infections à VIH

Mots clés libres

Co-Infection VIH/VHC

Traitement AAD

Maladie hépatique

Maladie extra-Hépatique

Réponse Virologique Soutenue

HIV/HCV co-Infection

DAA treatment

Liver related-Disease

Non-Liver related disease

Sustained Virological Response

Résumé

Les virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et de l’hépatite C (VHC) partagent des modes de transmission, la co-infection par le VIH et le VHC est donc fréquente. Ces deux virus interagissent et affectent négativement leurs histoires naturelles respectives. La co-infection est également associée à de nombreuses complications avec un risque de morbi-mortalité plus élevé par rapport aux patients mono-infectés historiquement.Chez les patients porteurs du VIH, l’infection par le VHC est associée à une restauration plus lente des capacités immunitaires après l’initiation d’un traitement antirétroviral (ARV). De plus, avec le développement des ARV, les causes de décès dans cette population ont été grandement modifiées, les causes hépatiques devenant l’une des principales causes de décès. L’infection par le VIH augmente le risque d’infection chronique par le VHC, de transmission, d’atteinte et d’événement hépatique et d’échec thérapeutique chez les patients mono-infectés VHC. Les patients porteurs du VIH et du VHC sont également plus à risque de complications telles que les événements cardiovasculaires ou les cancers que les patients porteurs du VIH ou du VHC seul.L’infection par le VHC a connu une modification majeure de son contexte avec l’arrivée des traitements par antiviraux à action directe (AAD). Ces traitements permettent d’obtenir une réponse virologique soutenue (RVS), chez plus de 90 % des patients traités. Contrairement aux générations antérieures de traitement, l’infection par le VIH ne semble pas affecter leur efficacité. L’effet bénéfique de la RVS sur le risque de complications liées au VHC a largement été montré. Cependant, l’impact de 1) l’infection par le VIH (co-infectés VIH/VHC) sur l’évolution de la maladie par rapport aux patients mono-infectés VHC et de 2) la co-infection par le VIH et le VHC puis de la RVS par rapport aux patients mono-infectés VIH n’a pas encore étudié à l’ère des AAD.L’objectif de cette thèse est donc d’étudier l’évolution des participants co-infectés par le VIH et le VHC après traitement par AAD ou RVS en termes de mortalités et de morbidités. Nous avons ainsi (1) estimé les incidences des complications liées au VHC et au VIH et identifié les facteurs les influençant chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC après la RVS, évalué l’association (2) entre la co-infection par le VIH et les complications liées au VHC chez les patients porteurs du VHC traités par AAD et (3) entre la co-infection par le VHC et la RVS et les complications liées au VHC et au VIH chez les patients porteurs du VIH. Les participants de la cohorte ANRS CO13 HEPAVIH ont été inclus (1) et comparer aux participants de la cohorte ANRS CO22 HEPATHER (2) ainsi que les participants de la collaboration inter-cohortes de patients porteurs du VIH traités par ARV (ART-CC) (3).Les principaux résultats sont qu’après l’obtention de la RVS, l’atteinte hépatique était le principal facteur associé aux risques de complications hépatiques et de mortalité et les cancers sont plus fréquents que les événements hépatiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC. D’ailleurs, alors que la co-infection par le VIH n’affectait pas le risque de complications hépatiques chez les patients porteurs du VHC, elle augmentait le risque de complications non-hépatiques et de cancers. Ce sur-risque pourrait être expliqué par la dérégulation immunitaire et l’inflammation chronique causée par l’infection par le VIH. De plus, chez les patients porteurs du VIH, l’infection par le VHC était associée à une augmentation du risque de cancers qui persiste après l’obtention de la RVS. Les patients co-infectés par le VHC avaient un risque de mortalité plus élevé, mais la RVS permettait de faire disparaître ce sur-risque.Nos résultats permettent de mieux comprendre l’évolution des patients porteurs du VIH et du VHC après l’obtention de la RVS en termes de morbi-mortalité ce qui est important pour leur prise en charge.

The human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis C virus (HCV) have shared transmission ways, HIV and HCV co-infection is thus frequent. These two viruses interact and negatively impact their natural courses respectively. Co-infection is associated with several complications and historically an increased risk of morbi-mortality in comparison with mono-infected patients.In HIV infected patients, HCV infection is associated with a slower restoration of immune capacities after antiretroviral (ARV) therapy. In addition, with the development of ARV, causes of death have been largely modified and liver-related causes became one of the main causes of death.HIV infection increases the risk of HCV chronic infection, transmission, liver damages and events and treatment failures in HCV mono-infected patients. HIV and HCV co-infected patients are also at higher risk of complications such as cardiovascular events or cancers compared to HIV or HCV mono-infected patients.With the arrival of direct acting antivirals (DAA) treatment the context of HCV infection has been largely modified. Indeed, DAA treatment leads to a sustained virological response (SVR), in more than 90% of patients. Unlike previous treatment generations, HIV infection seems to have no impact on DAA efficacy. The beneficial impact of SVR on the risk of HCV-related complications has largely been demonstrated. Nevertheless, in HIV and HCV co-infected patients, few studies were conducted. The impact of 1) HIV (HIV-HCV co-infected) infection on the disease evolution compared to HCV mono-infected patients and of 2) HIV-HCV co-infection followed by SVR compared to HIV mono-infected patients have not yet been studied in the DAA era.Therefore, the aim of this thesis is to study the evolution of HIV and HCV co-infected participants after a DAA treatment or the SVR in terms of morbi-mortality. Thus, we (1) estimated the incidences of HCV- and HIV- related complications and identified factors associated with these complications in HIV and HCV co-infected patients who reached SVR, evaluated the association (2) between HIV co-infection and the risk of HCV-related complications in HCV infected patients treated by DAA and (3) between HCV and SVR and the risk of HCV- and HIV-related complications in HIV infected patients. The participants of the national ANRS CO13 cohort were included (1) and compared to participants of the national ANRS CO22 HEPATHER (2) as the participants of the international inter-cohort collaboration of ARV treated HIV infected participants (ART-CC) (3).After reaching SVR, the liver damage was the main factor associated with the risk of liver-related complications and of mortality. Cancers were observed more frequently than liver-related events in HIV and HCV co-infected patients. Moreover, HIV co-infection did not affect the risk of liver-related complication in HCV infected patients, but increased the risk of non-liver-related complications and of cancers. This higher risk for non-liver-related complications and cancers could be explained by immune dysregulation and the chronic inflammation induced by HIV. In addition, in HIV infected patients, HCV infection was associated with an increased risk of cancers even after SVR had been reached. HCV co-infected participants had a higher mortality risk compared to HIV mono-infected patients, but after they had reached SVR the higher risk disappeared.These results contribute to a better understanding of disease evolution of HIV and HCV co-infected patients after DAA treatment or SVR which is important for their care.