Impact comportemental et épigénétique à long terme d’une exposition chronique au stress en milieu de vie chez la souris et effet d’un traitement d’iHDAC

Long-term behavioural and epigenetic impact of chronic stress exposure in middle aged mice and effect of iHDAC treatment

• Auteur / Autrice : Kyrian Nicolay-Kritter
• Direction : Jean-Louis Guillou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 04/02/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine / INCIA
• Jury : Président / Présidente : Etienne Coutureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Louis Guillou, Etienne Coutureau, Catherine Belzung, Monique Majchrzak
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Belzung, Monique Majchrzak

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement -- Psychologie

Souris de laboratoire

Stress -- Physiologie

Cognition

Épigénétique

Mots clés libres

Cognition

Stress

Epigenétique

Mémoire

Souris

Memory

Epigenetic

Mouse

Stress

Cognition

Résumé

Le stress chronique est un phénomène universel qui concerne toutes les strates de la société, quels que soient l’âge, le sexe, le milieu social, les origines culturelles et géographiques. Néanmoins la vulnérabilité est variable selon l’âge d’exposition. Il est aujourd’hui avéré qu’une exposition chronique à un stress ou bien une exposition à un stress aigu intense chez l’enfant, voire même pendant la période périnatale, peut avoir des conséquences dramatiques sur le développement cérébral et peut engendrer un certain nombre de pathologies neuropsychiatriques plus tard au cours de la vie. Néanmoins, une plus forte résistance et une capacité de résilience apparaît à l’âge adulte se caractérisant notamment par une adaptabilité et la possibilité de retourner rapidement à un état initial après une exposition au stress. Toutefois, des travaux récents suggèrent qu’une seconde phase de vulnérabilité apparait en milieu de vie, période charnière durant laquelle certaines structures du système limbique commencent peu à peu à décliner. L’objectif de cette thèse a été ainsi dans un premier temps de mieux caractériser la nature des perturbations somatiques à court terme et des déficits comportementaux à long terme qui apparaissent suite à un stress chronique durant cette période charnière au cours de laquelle s’installe une vulnérabilité accrue aux stress. Pour répondre à cette première problématique, le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé. Les impacts à court terme ont été déterminés en analysant les troubles somatiques et endocriniens, puis ceux à long-terme (chez le sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troubles comportementaux anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome de stress. D’autre part, il s’agissait d’identifier les réorganisations épigénétiques associés au vieillissement et au stress chronique ayant eu lieu en milieu de vie. Nous nous sommes concentrés sur les perturbations de la marque permissive H3K9ac et la marque répressive H3K27me3 en fonction du vieillissement et du stress chronique à long terme. Enfin, une approche pharmacologique a été utilisée pour évaluer l’impact d’un traitement ciblant ces mécanismes épigénétiques sur les déficits comportementaux. Un traitement chronique de 3 semaines à base de butyrate de sodium (NaB) qui est un iHDAC, a été administré aux animaux après la phase de stress chronique, puis les évaluations comportementales ont été réalisé à long terme, chez les sujets âgés.

Data showed that chronic stress exposure during middle-age induces persistent stress symptoms such as increased anxiety and depression state leading to long-lasting emotional disorders that can extend to cognitive deficits. Changes in epigenetic regulations, such as histones acetylation and methylation, have been identified as a key mechanism through which stress exposures induce emotional and cognitive alterations. In this study, we investigated the long-lasting behavioral impacts of chronic stress exposures and their epigenetic correlates with aging. C57bl/6 mice underwent an unpredictable chronic mild stress procedure (UCMS) for 6 weeks at either 6 month- (adult) or 11-month old (middle-age) while age-matched controls remained undisturbed (non-stressed groups). All mice underwent a battery of behavioral testing when getting the age of 18 months and then, were killed for immunohistochemical detection of the transcriptional repressive histone H3 tri-methylation at lysine 27 (H3Kme3). Trait anxiety in the elevated plus-maze, but not reactive anxiety in the marble burying test, as well as despair in forced-swimming and tail suspension tests were increased in mice that had experienced UCMS at 11 month as compared to controls. Spatial memory in water-maze and working memory were also further impaired. Principal component analysis confirmed a clear-cut separation of the behavioral patterns in these two groups of mice. These behavioral impairments were associated with changes in histone H3K27me3 in CA1 area of the ventral hippocampus, the prefrontal cortex and lateral nucleus of the amygdala. In contrast, mice exposed to UCMS at 6-month old, did not display any persistent deficits nor any epigenetic changes when getting aged. In conclusion, these results indicate that chronic stress stronger impacts on behavioral emotionality and cognitive aging in association with epigenetic regulatory changes in middle-aged adults. Although adulthood has been associated with an increase in stress resistance, a second phase of vulnerability to stress emerges at midlife and interferes with brain aging.