Modulation du potentiel redox et hémopathies malignes : de l'étude préclinique d'un inhibiteur des aldéhydes déshydrogénase à l'essai de phase I

Redox modulation and hematological malignancies : from preclinical study of an aldehyde dehydrogenase inhibitor to phase I trial

• Auteur / Autrice : Julien Colle
• Direction : Régis Costello
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 30/11/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Romaric Lacroix
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Baccini, Mohamad Mohty

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie aigüe myéloïde

Marqueurs biologiques

Chimiothérapie

Immunothérapie

Immunomodulation

Mots clés libres

Lam

ROS Immunomodulation

Aml

Immunomodulation

Ros

Résumé

Nous développerons cette thèse en 4 temps :1) par un article donnant notre vision des mécanismes d’échappement tumoral aux thérapies ciblées grâce à une approche préliminaire par l’analyse tumorale en technique de « cellule seule », nous émettons des hypothèses quant aux options stratégiques de traitement des leucémies, 2) nous nous intéresserons à l’impact du DIMATE sur les effecteurs du système immunitaire, puisque les approches d’immunothérapie sont devenues à l’heure actuelle complémentaires des chimiothérapies,3) nous tenterons de comprendre les altérations redox complexes des cellules blastiques tout en identifiant le mécanisme d'action du DIMATE. Nous nous efforcerons d’'identifier de nouveaux biomarqueurs dans la LAM en relation avec le statut redox des cellules leucémiques grâce à une vaste cohorte prospective d'échantillons de patients atteints de LAM, tout en mettant au point des tests-compagnons de la réponse aux médicaments,4) l’ensemble de ce travail étant la base de l’essai clinique de phase I que nous espérons débuter fin 2021-2022 (PI et coordonateur national, Pr R. Costello ; responsable essai CLIPP AP-HM, Dr J Colle).

We will develop this thesis in 4 steps:1) Through a paper giving our vision of the mechanisms of tumor escape to targeted therapies thanks to a preliminary approach by tumor analysis in ''cell-only'' technique, we hypothesize about strategic options for leukemia treatment,2) We will investigate the impact of DIMATE on immune system effectors, as immunotherapy approaches have become complementary to chemotherapies,3) We will try to understand the complex redox alterations of blast cells while identifying the mechanism of action of DIMATE. We will strive to identify new biomarkers in AML related to the redox status of leukemic cells through a large prospective cohort of AML patients, while developing companion assays for drug response,4) All of this work being the basis of the phase I clinical trial that we hope to start in late 2022 (PI and national coordinator, Pr R. Costello; CLIPP AP-HM trial manager, Dr J Colle).