Thèse soutenue

La réponse transcriptionnelle des cellules dendritique au stress mécanique dicte leur migration homéostatique vers le ganglion lymphatique
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Auteur / Autrice : Zahraa Alraies
Direction : Ana-Maria Lennon-DuménilMatthieu Piel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Frontières du vivant
Date : Soutenance le 16/11/2020
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunité et cancer (Paris ; 2009) - Immunité et cancer
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Jury : Président / Présidente : Manuel Théry
Examinateurs / Examinatrices : Ana-Maria Lennon-Duménil, Matthieu Piel, Manuel Théry, Verena Ruprecht, Toby Lawrence, Carole Parent
Rapporteurs / Rapporteuses : Verena Ruprecht, Toby Lawrence

Résumé

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Les cellules dendritiques se situent à l'interface des réponses immunitaires innées et adaptatives. Les DC immatures patrouillent les tissus à la recherche d’antigène associé au danger. Lorsqu'ils rencontrent des signaux, ils lancent un programme de maturation et migrent vers le ganglion lymphatique pour mettre en place une réponse immunitaire adaptative. Cette migration est fortement dépendante du récepteur de chimiokine7 (CCR7), régulé positivement lors de la maturation. Cependant, en l’absence de tout signal de danger, certains DC régulent la CCR7, quittent les tissus périphériques et migrent vers les ganglions lymphatiques. Le mécanisme à l'origine de cette migration spontanée est inconnu, un seul article décrivant l'implication de la voie NF-KB. Nous avons émis l’hypothèse que la stimulation mécanique résultant du confinement des DC dans les tissus périphériques pourrait induire leur migration homéostatique vers les ganglions lymphatiques. En effet, nous avons montré que les DCs subissent des déformations nucléaires lors de leur migration dans des zones confinées, et nous avons trouvé que ces événements pourraient induire l'expression de CCR7 dans ces cellules et leur donner le pouvoir de migrer vers les ganglions lymphatiques. Nous avons étudié l’effet du confinement sur des souris porteuses du gène CCR7-GFP et un confiner in vitro. L’expression de CCR7 dans des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse. En utilisant l’imagerie microscopie, nous avons pu détecter une régulation positive de la GFP dans les DCs immatures migrant dans un espace confiné (hauteur 3 µm) ainsi qu’une vitesse de migration accrue. Cela n'a pas été observé dans les DC immatures qui étaient confinés à une hauteur de 4um, ce qui n'induit pas de compression nucléaire, ni dans les cellules confinées à une hauteur de 2µm, ce qui induit une rupture de l’enveloppe nucléaire. Nous avons constaté que la présence d'un Arp2/3 actine branché autour du noyau des cellules confinées à 3 µm de hauteur est importante pour induire la déformation nucléaire et l'activation de la voie cPLA2 qui finalement active la voie NFKB et contrôle la migration homéostatique des cellules dendritiques in vivo. Nos résultats suggèrent que la migration des DC vers les organes lymphoïdes pourrait résulter du confinement mécanique de leur noyau.