Thèse soutenue

La mutation WDR81 causant la microcéphalie modifie le trafic endosomique d'EGFR et conduit à une prolifération des cellules progénitrices réduite
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Auteur / Autrice : Jacopo Amerigo Carpentieri
Direction : Alexandre Baffet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 29/09/2020
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie cellulaire et cancer (Paris ; 1995-....) - Biologie Cellulaire et Cancer
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Jury : Président / Présidente : Alessandra Pierani
Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Baffet, Alessandra Pierani, Juliette Godin, Stéphanie Baulac, Carlos Cardoso, Maria Magdalena Magiera
Rapporteurs / Rapporteuses : Juliette Godin, Stéphanie Baulac

Mots clés

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Résumé

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La microlissencéphalie est une malformation cérébrale congénitale caractérisée par la juxtaposition d’un phénotype de microcéphalie (petit cerveau) et de lissencéphalie (cerveau lisse). Nos collaborateurs ont récemment identifié des mutations responsables de cette pathologie dans le gène WDR81 humain. WDR81 est une protéine peu caractérisée et impliquée dans la maturation des endosomes, via la régulation de Pi3K. L'objectif de mon projet de thèse est de caractériser la fonction de WDR81 dans le cerveau en développement et d'identifier comment la mutation de ce gène peut conduire à un développement cérébral pathologique.J'ai généré une souris WDR81 KO qui présente, comme chez l’Homme, de forts défauts de migration neuronale ainsi qu’une microcéphalie. J'ai démontré que cette réduction de la taille du cerveau n'était pas due à une apoptose accrue, mais à une altération de la prolifération des cellules souches neurales, suggérant un défaut d’intégration de signaux prolifératifs. Le suivi de l’internalisation d’EGF fluorescent par des fibroblastes issus de patients m’a permis de montrer un défaut de dégradation d’EGF/EGFR qui s’ accumulent au sein de larges endosomes aberrants. De façon cohérente, mes résultats préliminaires indiquent que les cellules mutantes répondent moins efficacement à l'EGF.J'ai ensuite étudié la possibilité qu'une croissance cérébrale réduite (microcéphalie) et une croissance cérébrale accrue (mégalencéphalie) puissent représenter les deux faces d'une même médaille. Parce que mes données indiquent des effets opposés sur des voies similaires, j'ai surexprimé les facteurs mutants provoquant la mégalencéphalie dans les cerveaux WDR81 KO, et testé s'ils étaient capables de sauver les défauts de prolifération provoquant la microcéphalie. Mon résultat montre qu'en effet une mutation provoquant une mégalencéphalie peut surmonter l'effet d'une mutation provoquant une microcéphalie sur la prolifération des progéniteurs gliaux radiaux. Ces deux pathologies peuvent donc résulter d'une cause fortement liée: un déséquilibre dans la régulation du cycle cellulaire conduisant soit à une croissance cérébrale réduite, soit à une surcroissance cérébrale.