Auteur / Autrice : | Jacopo Amerigo Carpentieri |
Direction : | Alexandre Baffet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie cellulaire |
Date : | Soutenance le 29/09/2020 |
Etablissement(s) : | Université Paris sciences et lettres |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Complexité du vivant (Paris) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biologie cellulaire et cancer (Paris ; 1995-....) - Biologie Cellulaire et Cancer |
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Alessandra Pierani |
Examinateurs / Examinatrices : Alexandre Baffet, Alessandra Pierani, Juliette Godin, Stéphanie Baulac, Carlos Cardoso, Maria Magdalena Magiera | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Juliette Godin, Stéphanie Baulac |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La microlissencéphalie est une malformation cérébrale congénitale caractérisée par la juxtaposition d’un phénotype de microcéphalie (petit cerveau) et de lissencéphalie (cerveau lisse). Nos collaborateurs ont récemment identifié des mutations responsables de cette pathologie dans le gène WDR81 humain. WDR81 est une protéine peu caractérisée et impliquée dans la maturation des endosomes, via la régulation de Pi3K. L'objectif de mon projet de thèse est de caractériser la fonction de WDR81 dans le cerveau en développement et d'identifier comment la mutation de ce gène peut conduire à un développement cérébral pathologique.J'ai généré une souris WDR81 KO qui présente, comme chez l’Homme, de forts défauts de migration neuronale ainsi qu’une microcéphalie. J'ai démontré que cette réduction de la taille du cerveau n'était pas due à une apoptose accrue, mais à une altération de la prolifération des cellules souches neurales, suggérant un défaut d’intégration de signaux prolifératifs. Le suivi de l’internalisation d’EGF fluorescent par des fibroblastes issus de patients m’a permis de montrer un défaut de dégradation d’EGF/EGFR qui s’ accumulent au sein de larges endosomes aberrants. De façon cohérente, mes résultats préliminaires indiquent que les cellules mutantes répondent moins efficacement à l'EGF.J'ai ensuite étudié la possibilité qu'une croissance cérébrale réduite (microcéphalie) et une croissance cérébrale accrue (mégalencéphalie) puissent représenter les deux faces d'une même médaille. Parce que mes données indiquent des effets opposés sur des voies similaires, j'ai surexprimé les facteurs mutants provoquant la mégalencéphalie dans les cerveaux WDR81 KO, et testé s'ils étaient capables de sauver les défauts de prolifération provoquant la microcéphalie. Mon résultat montre qu'en effet une mutation provoquant une mégalencéphalie peut surmonter l'effet d'une mutation provoquant une microcéphalie sur la prolifération des progéniteurs gliaux radiaux. Ces deux pathologies peuvent donc résulter d'une cause fortement liée: un déséquilibre dans la régulation du cycle cellulaire conduisant soit à une croissance cérébrale réduite, soit à une surcroissance cérébrale.