Thèse soutenue

Conséquences fonctionnelles, comportementales et adaptatives d'une mutation de la MAO (MonoAmine Oxydase) chez le poisson cavernicole aveugle Astyanax mexicanus.
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Auteur / Autrice : Constance Pierre
Direction : Sylvie Rétaux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 26/06/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences Paris-Saclay (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2015-....)
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
Jury : Président / Présidente : Pierre Capy
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Prunet, Patricia Gaspar, Laure Bally-Cuif, Claire Wyart
Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Prunet, Patricia Gaspar

Résumé

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Le neurotransmetteur sérotonine contrôle une grande variété de mécanismes physiologiques et comportementaux. Chez les humains, les mutations qui affectent la monoamine oxydase (MAO), l’enzyme qui dégrade la sérotonine, sont hautement délétères. Pourtant, le morphotype cavernicole aveugle de l’espèce Astyanax mexicanus (téléostéens) porte une mutation (P106L) induisant une perte de fonction partielle de cette enzyme, et semble prospérer dans son habitat souterrain naturel. Cette thèse décrit les effets de cette mutation, depuis l’échelle moléculaire à l’échelle des populations, afin de mieux cerner sa contribution à l’évolution des traits neuro-comportementaux du poisson cavernicole lors de son adaptation au milieu souterrain.Dans une première publication, nous avons établi 4 lignées de poissons, correspondant aux deux morphotypes de l’espèce Astyanax mexicanus (poisson cavernicole et poisson vivant en surface), chacun porteur ou non de la mutation P106L. La mutation P106L affecte le stress en augmentant l’amplitude de la réponse aigue au stress, tout en diminuant l’anxiété. Nous avons aussi étudié la distribution des allèles mutés dans les populations naturelles au Mexique et trouvé que l’allèle mutant est présent dans plusieurs grottes. L’évolution de l’allèle muté sous sélection ou dérive génétique est discutée.Dans une seconde publication, nous avons étudié les conséquences structurelles et biochimiques de la mutation P106L. La réduction de l’activité enzymatique de la MAO mutée est probablement due à une réduction de la flexibilité de l’une des boucles formant l’entrée au site actif, limitant l’accès des substrats. Des mesures d’HPLC ont montré des perturbations majeures de taux de sérotonine, dopamine et noradrénaline (et métabolites) dans le cerveau des poissons mutants. La mutation P106L mao est donc entièrement responsable du déséquilibre monoaminergique observé dans le cerveau des poissons cavernicoles. Enfin, l’effet de la mutation est partiellement compensé par une réduction de l’activité de synthèse de la sérotonine par la TPH. Nos résultats en révèlent plus sur les spécificités des systèmes monoaminergiques des poissons.Enfin, pour aggraver l’inhibition de la MAO, nous avons généré le premier poisson mutant knockout pour la MAO. Les mutants KO homozygotes sont chétifs et meurent durant les premières semaines de développement. Contrairement au système dopaminergique, le système sérotoninergique des poissons KO homozygotes est très fortement altéré : aucun neurone positif à la sérotonine n’est détecté dans l’hypothalamus.