Thèse soutenue

Étude du microbiote intestinal lié à l'hôte par métagénomique quantitative orientée clinique : relation phénotype – inflammation – microbiote dans la recto-colite hémorragique
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Auteur / Autrice : Nicolas Maziers
Direction : Stanislav Dusko Ehrlich
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Microbiologie
Date : Soutenance le 13/03/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2020-....)
Laboratoire : MetaGenoPolis (Jouy-en-Josas, Yvelines ; 2012-....)
Jury : Président / Présidente : Imad Kansau
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Marteau, Jean-Daniel Zucker, David Klatzmann, Marie-Agnès Petit
Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Marteau, Jean-Daniel Zucker

Résumé

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Pour les biologistes comme pour les médecins, l'étude conjointe du microbiome et de son hôte porte l'espoir d'élucider bon nombre de maladies chroniques dites multifactorielles. Le consortium MetaHIT a jeté les jalons d'uneméthodologie performante et maintenant standardisée de séquençage "shotgun" d'ADN microbien extrait de prélèvements fécaux, utilisables comme proxy du microbiote intestinal via la construction de catalogues de gènes de référence et leur quantification, définissant la métagénomique quantitative. En lieu et place de génomes de référence, la structuration en espèces métagénomiques ("MetaGenomic Species", MGS) de catalogues de gènes offre dorénavant le cadre à une exploration intégrée et étagée du microbiote : richesse, entérotypes, taxonomie et potentialités fonctionnelles jusqu'à atteindre un niveau souche. Pour autant, comprendre la structure des données ("data") de ces quantifications des MGS demeure critique. Danscette thèse, nous proposons un itinéraire analytique exploratoire de ces données orienté vers les caractéristiques cliniques ("Metadata") de leur hôte porteur, en bonne santé ou non, dans leur complexité et leur variabilité. Cetteapproche analytique consiste à utiliser la richesse et les entérotypes, en tant que variables de synthèse de l'architecture du microbiote, comme des proxys de détection du signal. Elle permet ainsi de déterminer les contrastes en espèces avecleurs potentialités fonctionnelles à prioriser. Elle conduit à une exploration des métadonnées cliniques qui est fonction de la description métagénomique du microbiote. Parmi ces pathologies chroniques donc incurables et dont la prévalence progresse, la recto-colite hémorragique ("Ulcerative Colitis", UC) est, comme la maladie de Crohn, une affection inflammatoire du tube digestif ("Inflammatory Bowel Disease, IBD). Physiopathologiquement, les ulcérations seraient la conséquence d'une réaction immunitaire aberrante chez des hôtes génétiquement prédisposés en lien avec un microbiote intestinal altéré. Avec pour hypothèse le rôle clef joué par ce dernier, nous avons analysé les prélèvements fécaux de sujets sains et de patients UC issus du projet MetaHIT et processés par métagénomique quantitative. Comparé à celui des sains, le microbiote UC est moins riche et déplété dans son entérotype représentant, ses MGS le rendant distinct selon un modèle de classification ("AreaUnder Curve", AUC = .87). Alors qu'un microbiote pauvre est associé à un phénotype UC agressif, son inflammation (globules blancs sanguins et calprotectine fécale) semble être lié à une augmentation de richesse en MGS. Cette découverte inattendue s'ajoute à bon nombre de signaux traceurs d'intérêt comme la présence d’Akkermansia muciniphila ou l’abondance dessouches porteuses de gènes de résistance à l’érythromycine. Leur validation mécanistique et leur confirmation dans d'autres études cliniques sont à souhaiter. Elles permettront d'élucider cette relation phénotype - inflammation - microbiote dans la pathogenèse UC ainsi que dans d'autres situations où le microbiome semble être impliqué.