Thèse soutenue

Recherche de biomarqueurs de dépression et de réponse aux antidépresseurs : approche métabolomique à travers la voie du NO
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Emanuel Loeb
Direction : Emmanuelle CorrubleLaurent Becquemont
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences pharmacologiques
Date : Soutenance le 17/12/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2020-....)
Jury : Président / Présidente : Bernard Granger
Examinateurs / Examinatrices : Oussama Kebir, Bruno Etain, Alain Gardier, Bruno Aouizerate, Antoine Coquerel
Rapporteurs / Rapporteuses : Oussama Kebir, Bruno Etain

Résumé

FR  |  
EN

Introduction : A côté du modèle monoaminergique dans le trouble dépressif unipolaire, la voie du monoxyde d’azote (NO) et de ses enzymes, les « nitric oxide synthase » (NOS) font l’objet de nombreuses recherches afin d’identifier des biomarqueurs de ce trouble et de réponse aux antidépresseurs. Ces recherches sont également en lien avec l’hypothèse immuno-inflammatoire du trouble dépressif. L’objectif de cette thèse est : 1) d’évaluer l’activité de la NOS comme biomarqueur de l’épisode dépressif caractérisé (EDC) dans un contexte de trouble dépressif unipolaire et son caractère prédictif vis-à-vis de la réponse au traitement antidépresseur ; 2) explorer les métabolites de la voie du NO ; 3) rechercher un possible lien entre l’activité plasmatique de la NOS et l’état inflammatoire des patients notamment en comparaison avec des sujets contrôles. Méthode : Les données originales de ce travail sont issues de la cohorte METADAP comparée à une cohorte contrôle, VARIETE. METADAP est une cohorte prospective, multicentrique incluant 624 patients présentant un EDC dans le cadre d’un trouble dépressif unipolaire et nécessitant l’introduction d’un traitement antidépresseur. Le traitement antidépresseur est prescrit de façon naturaliste. Les patients sont évalués à 3 et 6 mois après l’introduction du traitement antidépresseur. Les biomarqueurs étudiés sont l’activité plasmatique de la NOS à travers la mesure du ratio L-Citrulline/L-Arginine, les taux plasmatiques des métabolites impliqués dans la voie du NO (L-Arginine, L-Citrulline, L-Ornithine et la Diméthylarginine asymétrique (ADMA), l’activité plasmatique de l’arginase, en compétition avec l’activité de la NOS ; et enfin les taux plasmatiques des protéines de l’inflammation (CRP, IL-6 et TNF-alpha). Résultats : 1) Concernant l’activité de la NOS, nous retrouvons une diminution significative de son activité chez les patients présentant un EDC comparés aux sujets contrôles. Cette baisse d’activité est prédictive du statut de répondeurs à trois mois de l’introduction d’un traitement antidépresseur. Enfin, il existe une restauration de l’activité de la NOS au cours du temps suite à l’introduction d’un traitement antidépresseur. 2) Parmi les métabolites de la voie du NO, les taux plasmatiques de L-Arginine, L-Ornithine et l’ADMA sont significativement plus élevés et ceux de la L-Citrulline significativement diminués chez les sujets dépressifs comparés aux sujets contrôles. On ne retrouve pas de différence significative concernant l’activité de l’arginase. Aucun de ces métabolites n’a montré un caractère prédictif sur la réponse au traitement antidépresseur. Enfin, seuls les taux plasmatiques de la L-Citrulline varient au cours du temps suite à l’introduction d’un traitement antidépresseur. 3) Concernant les protéines de l’inflammation, leurs taux plasmatiques sont significativement augmentés chez les patients dépressifs comparés aux sujets contrôles. Seul le TNF-alpha est significativement associé à la réponse au traitement antidépresseur à 3 mois de traitement. A l’inclusion, les taux plasmatiques des marqueurs de l’inflammation sont associés à l’activité de la NOS. Enfin, on ne retrouve pas d’évolution au cours du temps des marqueurs de l’inflammation quelle que soit la classe d’antidépresseurs évaluée. Conclusion : Ce travail retrouve une diminution de l’activité de la NOS associée à une inflammation de bas grade chez les sujets dépressifs comparés aux sujets contrôles pouvant servir de marqueur prédictif de la réponse au traitement antidépresseur. Cependant, des recherches ultérieures devront être menées pour comprendre s’il existe des liens entre ces différents biomarqueurs et s’ils peuvent être utilisés dans la pratique clinique. La réplication de ces résultats par l’étude à posteriori de biothèques issues d’essais randomisés versus placebo chez des patients présentant un EDC pourrait être une première étape avant la réalisation d’études prospectives randomisées.