Thèse soutenue

Régulation de l'expression de PD-L1 dans le mélanome : identification de cibles thérapeutiques au moyen d’un crible génétique pour traiter le mélanome cutané
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Auteur / Autrice : Sophie Lachaud
Direction : Mehdi Khaled
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 18/12/2020
Etablissement(s) : université Paris-Saclay
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique des cellules tumorales (Villejuif, Val-de-Marne ; 2020-....) - Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2006-....)
référent : Faculté de médecine
Jury : Président / Présidente : Véronique Delmas
Examinateurs / Examinatrices : Lise Boussemart, Nicolas Dumaz, Alexandre Puissant
Rapporteurs / Rapporteuses : Lise Boussemart, Nicolas Dumaz

Résumé

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Le mélanome cutané est une tumeur qui se développe à partir de cellules épidermiques appelées mélanocytes. Bien qu’il ne représente qu’environ 1% des cancers cutanés, le mélanome est responsable de 75% des décès dus aux cancers de la peau. L’agressivité du mélanome est liée à son très fort potentiel métastatique et une fois qu’il est disséminé les chances de survie diminuent dramatiquement. Le traitement par chirurgie est efficace lorsque le diagnostic est précoce. Mais, dans les cas de mélanomes non résécables ou métastatiques, les traitements offerts aux patients étaient jusqu’à récemment très limités.L’arrivée des immunothérapies pour le traitement des stades avancés du mélanome a suscité beaucoup d’espoirs. Ces anticorps monoclonaux agissent en stimulant le système immunitaire afin d’éliminer des cellules cancéreuses. Les plus récents et les plus efficaces sont ceux qui ciblent l’axe “programmed cell death protein 1” (PD-1/PD-L1). Le rôle principal de du point de contrôle immunitaire PD-1 est de limiter l’activité des cellules T périphériques lors d’une réponse immunitaire. En effet, l’activation des cellules T par l’interaction des TCR avec des complexes CMH/peptides spécifiques conduit à la sécrétion d’IFNγ. Ces cytokines vont stimuler l’expression de PD-L1 et PD-L2 à la membrane plasmique des cellules environnantes. Lorsque PD-1 est engagé par PD-L1, son ligand prédominant, il s’ensuit un signal qui inhibe des lymphocytes T CD8+. Cette boucle d’autorégulation atténue ainsi la réponse des cellules T et limite l'ampleur des lésions tissulaires pouvant être entraînées par une réponse immunitaire excessive. Certaines cellules cancéreuses, dont le mélanome qui est très immunogène, sont capables de mettre à profit ce système en surexprimant PD-L1 pour inhiber les fonctions effectrices et la prolifération des lymphocytes T CD8+ et ainsi échapper au système immunitaire. En empêchant l’interaction de PD-1 avec PD-L1, les anticorps monoclonaux dirigés contre l’un ou l’autre des partenaires conduisent à une restauration, au moins partielle, de l’activité des cellules T contre les cellules cancéreuses et conduit ainsi à une régression tumorale. La plupart des mélanomes expriment un niveau basal de PD-L1 faible, qui est fortement augmentée par l’IFNγ;, produit notamment par les lymphocytes T CD8+. Par conséquent, on peut supposer qu’en prévenant l’expression de PD-L1 induite par IFNγ, il est possible de prolonger la réponse des lymphocytes T effecteurs et de limiter ainsi la progression tumorale à la manière des anti-PD-1/PD-L1.Mon projet de thèse a eu pour but d’identifier les régulateurs positifs de l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique des mélanomes par une méthode de crible génétique, en restreignant notre étude aux gènes pertinents d’un point de vue thérapeutique. Ce crible qui repose sur une librairie de shARN ciblant les gènes codant pour des protéines dont l’inhibiteur est déjà connu ou ayant une structure ou une activité qui permet le développement d’un inhibiteur pharmacologique. L’analyse des cribles par bioinformatique a permis d’identifier de nouveaux régulateurs positifs de l’expression de PD-L1 à la membrane plasmique qui pourront servir de cibles pharmacologiques pour de nouvelles thérapies visant à prévenir l’expression de PD-L1 dans les mélanomes.