Auteur / Autrice : | Alice Cahn |
Direction : | Patricia Kannouche, Emmanuelle Despras |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 18/12/2020 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Intégrité du génome et cancers (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....) |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Pierre-Henri Gaillard |
Examinateurs / Examinatrices : Valérie Bergoglio, Vincent Pagès, Sergey Nikolaev | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Bergoglio, Vincent Pagès |
Résumé
La réplication complète et fidèle de l’ADN est cruciale pour transmettre l’information génétique de manière correcte aux cellules filles. Divers obstacles peuvent interférer avec la progression de la machinerie de réplication, et donc menacer l’intégrité du génome. Des ADN polymérases spécialisées, dites translésionnelles (polymérases TLS), assistent les ADN polymérases réplicatives pour la poursuite de la réplication malgré ces lésions. Elles peuvent répliquer de manière fidèle ou non ces entraves, mais sont mutagènes sur des séquences d’ADN non-endommagées. Au cours de ma thèse, j’ai pu caractériser davantage la contribution de l’ADN polymérase TLS eta (polη) au cours de la réplication non-perturbée. Cette polymérase permet principalement de prévenir la mutagénèse induite par les UV. Mais il a également été montré qu’elle promeut la stabilité des sites fragiles communs, et est associée au réplisome durant la phase S non-perturbée. Cependant, la nature des obstacles nécessitant polη et les conséquences de son absence pour la réplication de ces régions restaient à déterminer. Mes résultats montrent que polη est recrutée au niveau d’une fraction des fourches de réplication tout au long de la phase S et que l’absence de pol eta conduit à une modification du timing de réplication de régions génomiques riches en grands gènes transcrits, où les conflits entre réplication et transcription sont potentiellement plus fréquents. Plus généralement, je montre que le recrutement de pol eta à la fourche de réplication dépend de la transcription et qu’elle joue un rôle dans la prise en charge des conflits entre réplication et transcription. Ces résultats mettent en évidence un nouveau rôle de protection de la stabilité du génome pour cette ADN polymérase mutagène.