Caractérisation du microenvironnement tumoral dans la leucémie lymphoïde chronique par cytométrie de masse : implications pour l'immunothérapie
Auteur / Autrice : | Marina Wierz |
Direction : | Bassam Janji, Etienne Moussay |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 14/09/2020 |
Etablissement(s) : | université Paris-Saclay |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Luxembourg Institute of Health |
référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....) | |
Jury : | Président / Présidente : Éric Solary |
Examinateurs / Examinatrices : Dominique Bron, Martina Seiffert, Simone P. Niclou | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Bron, Martina Seiffert |
Mots clés
Résumé
La leucémie lymphoïde chronique (LLC), la leucémie la plus fréquente chez l'adulte, est caractérisée par l'accumulation de lymphocytes B matures dans le sang périphérique et les tissus lymphoïdes. La progression de la LLC est fortement dépendante des interactions complexes au sein du microenvironnement tumoral (TME) et malgré les récentes avancées dans le traitement de la LLC ciblant la TME, la LLC reste une maladie incurable. Par conséquent, nous voulions caractériser en profondeur le paysage immunitaire dans le TME dans la LLC murine et humaine afin d'identifier de nouvelles cibles potentielles pour une approche immunothérapeutique. À cette fin, nous avons effectué une caractérisation complète et approfondie par cytométrie de masse à haute dimension pour établir une cartographie approfondie des sous-populations de cellules immunitaires. Nous démontrons que les changements pertinents dans la composition des cellules immunitaires, en particulier l'expansion de sous-populations spécifiques de cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes, sont associés à une forte suppression immunitaire contribuant ainsi à un phénotype d'échappement dans la LLC. Ces changements associés à la LLC peuvent être restaurés dans les modèles précliniques par un double blocage du point de contrôle immunitaire PD1/LAG3. De plus, nous démontrons une forte hétérogénéité des cellules T entre les patients qui peut être stratifiée en fonction de leur profil de cellules T, et la corrélation de sous-ensembles de cellules T spécifiques avec le temps jusqu'au traitement initial, mettant en évidence leur valeur pronostique potentielle. En conclusion, avec cette première étude CyTOF dans la LLC, nous avons élargi les connaissances actuelles sur la complexité phénotypique du TME. Nous avons démontré que le double ciblage des points de contrôle immunitaires contrôlait efficacement le développement de la LLC dans les modèles précliniques et pouvait donc avoir des avantages potentiels dans la LLC pour restaurer une immunité anti-tumorale fonctionnelle.