Utilisation de l’ADN circulant pour l’étude de l'hétérogénéité tumorale et l'évolution clonale en oncologie pédiatrique

par Mathieu Chicard

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Gudrun Schleiermacher.


  • Résumé

    Les cancers pédiatriques représentent un défi thérapeutique, et une compréhension des mécanismes d’échappement aux traitements est nécessaire pour pouvoir développer de nouvelles approches thérapeutiques. L'ADN circulant peut être libéré par une tumeur dans les fluides corporels et permet de détecter et suivre des altérations génétiques tumorales par des prélèvements successifs peu invasifs tels qu'une prise de sang. Dans ce travail, une technique de séquençage de type « whole exome » (séquençage de l’ensemble des exons) de l’ADN circulant a été mis au point pour permettre l’étude des altérations génétiques tumorales dans le plasma chez des enfants atteints de cancer.Ces analyses soulignent la grande hétérogénéité génétique spatiale et temporelle des cancers pédiatriques. De plus, un rôle important de l’évolution clonale dans la progression de la maladie a ainsi pu être mis en évidence. Des approches utilisant les caractéristiques particuliers de l'ADN circulant ont également permis d’inférer le profil d’expression, basées sur l’empreinte des sites de début de transcription, ou le profil épigénétique de la tumeur. En plus d'une aide à une classification des tumeurs, ces particularités pourront aider à l'observation d'un changement d'identité cellulaire sous traitement. L'ADN circulant est donc un formidable outil pour mieux comprendre l'échappement aux traitements d'une tumeur par son hétérogénéité spatiale et temporelle et sa plasticité.

  • Titre traduit

    Use of Circulating DNA for the Study of Tumor Heterogeneity and Clonal Evolution in Pediatric Oncology


  • Résumé

    Pediatric cancers represent a therapeutic challenge, and an understanding of the mechanisms of escape from treatment is necessary in order to be able to develop new therapeutic approaches. Circulating DNA can be released by a tumor in bodily fluids and enable to detect and follow genetic alterations in tumors by successive minimally invasive samples such as a blood test. In this work, a “whole exome” sequencing technique for circulating DNA was developed to allow the study of genetic tumor alterations in plasma in children with cancer. These analyzes highlight the frequent spatial and temporal genetic heterogeneity of pediatric cancers. In addition, an important role of clonal evolution in the progression of the disease was thus highlighted. Approaches using the particular characteristics of circulating DNA have also made it possible to infer the expression profile, based on the imprint of the transcription start sites, or the epigenetic profile of the tumor. In addition to an aid in the classification of tumors, these features may help to observe a change in cellular identity under treatment. Circulating DNA is therefore an important tool for better understanding mechanisms of escape from treatment of a tumor based on spatial and temporal heterogeneity and cellular plasticity.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 28-02-2021


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