Analyse de signatures transcriptomiques et épigénétiques des carcinomes hépatocellulaires
Auteur / Autrice : | Léa Meunier |
Direction : | Eric Letouzé |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé. Oncogenèse |
Date : | Soutenance le 26/02/2020 |
Etablissement(s) : | Université Paris Cité |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Génomique fonctionnelle des tumeurs solides (Paris) |
Jury : | Président / Présidente : Judith Favier |
Examinateurs / Examinatrices : Eric Letouzé, Judith Favier, François Radvanyi, Michaël Weber, Pierre-Antoine Defossez, Anne Billon | |
Rapporteurs / Rapporteuses : François Radvanyi, Michaël Weber |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Élucider les processus transcriptionnels et épigénétiques dérégulés dans les cancers est fondamental pour mieux comprendre les voies biologiques impliquées et proposer une thérapie adaptée au phénotype moléculaire de chaque tumeur. Les approches classiques de classification non supervisée définissent des groupes moléculaires principaux pour chaque type tumoral. Cependant, ces méthodes, appliquées à des tumeurs complexes comme le carcinome hépatocellulaire (CHC), le 3ème cancer le plus mortel au monde, définissent des groupes qui restent relativement hétérogènes et ne reflètent qu’imparfaitement la diversité des mécanismes biologiques à l’œuvre dans ces tumeurs. Au cours de ma thèse, j’ai développé une stratégie d’analyses innovante, basée sur l’analyse en composantes indépendantes (ACI), pour extraire des signatures de processus biologiques précis à partir de grands jeux de données transcriptomiques et épigénétiques. Grace à cette nouvelle approche, j’ai identifié des groupes de gènes co-régulés, associés à des phénotypes ou altérations moléculaires précises. De même, l’analyse en composantes indépendantes du méthylome de 738 CHC m’a permis d’isoler 13 signatures épigénétiques stables, préférentiellement actives dans certaines tumeurs et certains sites CpG. Ces signatures incluent des signatures de méthylation précédemment associées au vieillissement et au cancer, mais aussi de nouvelles signatures d'hyper- et d'hypométhylation liées à des événements « drivers » et sous-groupes moléculaires spécifiques. Ces résultats nous éclairent sur la diversité des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique. Les outils d’analyse biostatistique innovants que j’ai développés ont été incorporés dans un package R librement utilisable par la communauté scientifique.