Qu'est-ce qui nous rend allergiques ? Définition des caractéristiques communes d'un phénotype immunitaire "allergique

What makes us allergic? Defining common features of an “allergic” immune phenotype

• Auteur / Autrice : Yu Wang
• Direction : Friederike Jönsson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 10/07/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Frontières de l'innovation en recherche et éducation (Paris ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Anticorps en Thérapie et Pathologie
• Partenaire(s) de recherche : partenaire de recherche : Institut Pasteur
• Jury : Président / Présidente : Antonino Nicoletti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Antonino Nicoletti, Jean-Luc Teillaud, Nadine Varin-Blank, Sabine Flicker, Catherine Neukirch
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Luc Teillaud, Nadine Varin-Blank

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobuline G

Immunoglobuline E

Allergie -- Aspect Immunologique

Mots clés libres

Phénotype immunitaire

FcgRs

Interactions inter-espèces

Allergy

Immune phenotype

IgE

IgG

FcgRs

Interspecies cross-binding

Résumé

Le système immunitaire est constitué d'une branche innée et d'une branche adaptative qui interagissent ensemble et qui permettent de préserver l'homéostasie et de se défendre contre des agents pathogènes. Ceci dépend notamment de l'action d'anticorps, qui peuvent se lier à des antigènes via leur région Fab et activer des fonctions effectrices grâce à leur région Fc. Produits par les cellules du système immunitaire adaptatif, les anticorps permettent aux cellules du système immunitaire inné de répondre de manière spécifique à un antigène donné. Les anticorps sont principalement caractérisés et synthétisés en laboratoire, à partir de modèles animaux d'infections particulières, répondant à des antigènes d'intérêts, ou permettant la génération d'hybridomes. Grâce au développement de nombreux modèles de souris transgéniques et de la facilité à effectuer des tests biologiques avec des cellules sanguins humaines in vitro, la plupart des anticorps d'espèces autres que murins et humains sont étudiés in vitro à partir de cellules humaines et / ou in vivo en utilisant des modèles murins. Au cours de ma thèse, j'ai entrepris une approche systématique afin de caractériser les interactions entre les IgG de différentes espèces et les récepteurs aux IgG (FcgR) murins et humains. Ce travail pourra à terme servir de référence pour le passage de modèles animaux à des modèles précliniques utilisant les souris, ou des bio-essais à partir de cellules humaines. Des maladies non infectieuses peuvent être le résultat d'une homéostasie immunitaire déséquilibrée. Les allergies en sont un exemple, et sont généralement associées à physiopathologie orientée Th2, dépendante des IgE et faisant intervenir mastocytes et basophiles. Récemment, la contribution d'autres populations cellulaires et d'autres sousclasses d'anticorps a été mise en évidence lors de réactions allergiques. Dans le but de caractériser systématiquement le phénotype immun de patients allergiques, nous avons participé au recrutement d'une nouvelle cohorte de patients sévèrement allergiques au venin de guêpe ou à l'amoxicilline. À partir de prélèvements sanguins, j'ai analysé les caractéristiques de leur état basal et lors de l'induction de réactions immunitaires, et les ai comparés à des donneurs contrôles sains. Mes résultats préliminaires démontrent une tendance à l'augmentation des cellules Th2 et Th17 chez les patients allergiques et suggèrent une diminution de la taille de la population des cellules dendritiques, mais qui sont néanmoins plus matures. Ils illustrent également une grande variabilité interindividuelle lors de l'induction de réponses immunitaires. Pour identifier les facteurs immunologiques, génétiques et environnementaux qui déterminent la concentration d'IgE sériques totales chez des individus sains, j'ai également étudié les données disponibles d'une cohorte de 1000 donneurs sains stratifiés par âge et par sexe (Milieu Intérieur). Mon analyse révèle que les concentrations sériques totales d'IgE chez ces donneurs sont corrélés à des facteurs tels que l'âge, le sexe, le tabagisme, certains allèles HLA, l'intensité d'expression de FceRI sur les basophiles et un profil particulier de cytokines libérées lors de tests de stimulation du sang total. Ma thèse fournit ainsi une base pour la caractérisation approfondie du phénotype immunitaire des patients gravement allergiques et contribue à une meilleure compréhension des paramètres associés aux concentrations sériques d'IgE chez des individus sains. De plus, mon travail dresse une carte complète des interactions entre les IgG de différentes espèces et les FcgR murins et humains, qui aideront à terme à anticiper les fonctions effectrices dépendantes de FceR lors de l'utilisation d'IgG d'autres espèces avec des cellules effectrices humaines ou murines.

The immune system consists of an innate and an adaptive branch that interacts with each other to preserve body homeostasis and defend the organism against invading pathogens. This is partly achieved by the action of antibodies that can bind to antigen via their Fab portion and trigger effector functions with their Fc portion. Produced by cells of the adaptive immune system, antibodies enable cells of the innate immune system to react in an antigen-specific manner. Antibodies are mainly characterized in or generated from animal models that support particular infections, respond to particular antigens or allow the generation of hybridomas. Due to the availability of numerous transgenic mouse models and the ease of performing bioassays with human blood cells in vitro, most antibodies from species other than mice and humans are tested in vitro using human cells and/or in vivo using mice. In my thesis, I undertook a systematic approach to characterize interactions between IgG from different species and mouse and human IgG receptors (FcgRs) that will be a useful reference for the transition from one animal model to preclinical mouse models or human cell-based bioassays. Non-infectious diseases can arise from an imbalanced immune homeostasis. Allergic conditions are one such example and are in general associated with a Th2-driven IgE-dependent physiopathology involving mast cells and basophils. More recently, the contribution of other cellular populations and antibody subclasses to allergic diseases was put forward. To systematically characterize the immune phenotype of allergic patients, we recruited a new cohort of patients severely allergic to wasp venom or amoxicillin. Using fresh blood samples, I analysed steady state and induced immune responses and compared them to healthy individuals. My preliminary data document a trend for elevated Th2 and Th17 cells in allergic individuals and fewer but more mature dendritic cells. They also illustrate a large inter-individual variability in terms of induced immune responses. To identify immunological, genetic and environmental factors that determine the concentration of total serum IgE in healthy individuals, I also explored available data of an extensively analysed cohort of ageand sex-stratified 1000 healthy donors (Milieu Intérieur). My analysis reveals that total serum IgE concentrations in these donors are associated with age, sex, smoking habits, certain HLA alleles, FceRI expression on basophils, and a particular profile of cytokines released in whole blood stimulation assays. My thesis provides a basis for the in-depth characterization of the immune phenotype of severely allergic patients and contributes to a better understanding of the parameters that associate with serum IgE concentrations in healthy individuals. Additionally, my work draws a comprehensive map of the interactions between IgG from different species and mouse and human FcgRs that will help to anticipate FcgR-dependent effector functions when using IgGs from other species with human or mouse effector cells.