Intérêt des méthodes alternatives dans l’évaluation du médicament dans les populations particulières

interest of alternative methodes in drug evaluation on particular populations

• Auteur / Autrice : Vinh-Phuc Luu
• Direction : Marc Bardou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, santé publique, environnement et société
• Date : Soutenance le 08/01/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alan Barkun, Sylvie Escolano
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Carbonnel, Antoine Pariente

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccin BCG

Complications de la grossesse

Grossesse

Pharmacoépidémiologie

Épidémiologie

Mots clés libres

Pharmaco-Épidémiologie

Snds

Populations particulières

Anti-TNFα

Grossesse

Maladies inflammatoires chroniques intestinales

Pharmaco-Epidemiology

Snds

Particular populations;

Anti-TNFα

Pregnancy

Inflammatory Bowel Diseases

Résumé

La référence de l’évaluation clinique de l’efficacité et la sécurité du médicament est l’essai thérapeutique randomisé rigoureux sur le plan méthodologique. Le développement du médicament peut être compliqué dans les maladies rares, ou dans les populations éthiquement difficiles à inclure dans les essais cliniques (femme enceinte, enfants, pathologies avec atteinte cognitive), faute d’effectif suffisant. Le manque de puissance ou d’événements observables à l’échelle de l’échantillon entraine un défaut d’évaluation du médicament comparé à la population générale. L’objectif de cette thèse est d’aborder les autres méthodes possibles d’évaluation du médicament dans ces populations particulières, et particulièrement la pharmaco-épidémiologie sur la base populationnelle du Système National des Données de Santé (SNDS). Nous avons d’abord évalué la sécurité des anti-TNFα chez les femmes françaises enceintes atteintes de Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI), et chez leurs enfants durant la première année de vie à partir des données du SNDS. Les anti-TNFα étaient associés à un risque accru de complications maternelles durant la grossesse, indépendamment de la durée de traitement. Il n’y avait pas de risque infectieux accru chez l’enfant jusqu’à 1 an. Dans cette même cohorte, nous avons ensuite étudié la sécurité des vaccins recommandés durant la première année de vie chez les enfants exposés in utero aux anti-TNFα. Aucun événement indésirable lié au vaccin contre la tuberculose ou la rougeole n’a été détecté chez ces enfants. Ces résultats permettent de démontrer l’intérêt de ces méthodes alternatives comme outil de l’évaluation du médicament, et peuvent participer à l’amélioration des recommandations cliniques de meilleure qualité, dans les populations où l’essai clinique randomisé n’est pas envisageable.

Well conducted randomized clinical trial is considered gold standard in drug safety and efficacy evaluation. Drug development can be challenging in rare diseases, or in ethically sensitive populations (pregnant women, children, patient with cognitive defect), because of low number of subjects. The low rate of observed events at a sample scale in this population can lead to a biased evaluation of drugs compared to the general population. The aim of this work was to address alternative methods for drug evaluation in particular populations, especially pharmaco-epidemiology on populational database of the SNDS (Système National des Données de Santé). We first evaluate the safety of anti-TNFα in French pregnant women with a diagnosis of Inflammatory Bowel Disease (IBD), and in their children during their first year of life, using the SNDS database. Anti-TNFα use was associated with an increased risk of overall maternal complications during pregnancy, whatever the duration of treatment. There was no increased risk in children up to 1 year of age. In this same cohort, we then studies the security of recommended vaccines during the first year of life in children exposed in utero to antiTNF, and born to mothers with IBD. No adverse event related to tuberculosis or measles was observed. Those results demonstrate the value of alternative methods as useful tools for drug evaluation, and can strengthen the quality of clinical recommendations, in populations where clinical trial cannot be considered.