Dysfonction mitochondriale et réponse immune de l’hôte au cours de la pneumopathie à Streptococcus pneumoniae : impact de la ventilation mécanique ?

Mitochondrial dysfunction and host immune response during pneumococcal pneumonia : impact of mechanical ventilation?

• Auteur / Autrice : Mathieu Blot
• Direction : Pierre Emmanuel Charles
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine, microbiologie et maladies transmissibles
• Date : Soutenance le 28/05/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lipides, Nutrition, Cancer (LNC) (Dijon)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Chavanet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : David Masson, Benoît Guery
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Gibot, Florence Ader

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pneumocytes

Origine de la vie

Mots clés libres

Biogénèse mitochondriale

Streptococcus pneumoniae

Ventilation mécanique

Dysfonction mitochondriale

Mitophagie

Pneumopathie

Streptococcus pneumoniae

Pneumonia

Mitochondrial biogenesis

Mitophagy

Mitochondrial dysfunction

Mechanical ventilation

Résumé

Les dommages pulmonaires induits par la ventilation mécanique (VM) appelés Ventilator-induced lung injury (VILI) pourraient aggraver le pronostic des pneumopathies. La survenue d’anomalies mitochondriales pourrait contribuer aux effets délétères de la VM. Nos travaux, menés in vitro et in vivo chez le lapin, ainsi que des données obtenues chez les patient ventilés en syndrome de détresse respiratoire aiguë, montrent que des alarmines mitochondriales, en particulier l’ADN mitochondrial, sont libérées dans les alvéoles suite à l’étirement des pneumocytes, ce qui pourraient constituer un lien entre l’agression mécanique et la réponse l’inflammation stérile à l’origine du VILI. Chez le lapin, nous montrons qu’une VM agressive et prolongée aggrave le pronostic de la pneumopathie à pneumocoque et s’associe à des altérations immunitaires et mitochondriales. Ces données obtenues in vivo illustrent aussi la complexité et la compartimentalisation de la réponse immunitaire et de l’homéostasie mitochondriale. Enfin, nous observons que l’administration de cellules souches mésenchymateuses stromales améliore le pronostic des lapins soumis à la double agression VM-pneumopathie, en corrigeant certaines dysfonctions immunitaires et mitochondriales, représentant ainsi une thérapie adjuvante à l’antibiothérapie prometteuse.

Lung damage induced by mechanical ventilation (MV) worsens the prognosis of pneumonia. Mitochondrial dysfunctions could account for such deleterious effects. Accordingly, data obtained from both in vitro and in vivo experimental studies, as well as in ventilated patients with acute respiratory distress syndrome, show that mitochondrial alarmins, especially mitochondrial DNA, are released in the alveolar compartment as a result of the cyclic stretch, and could thus represent one link between the mechanical insult and the sterile inflammation leading to VILI (ventilator-induced lung injury). In rabbits, we show herein that adverse and prolonged MV worsens the prognosis of pneumococcal pneumonia, and is associated with different immune and mitochondrial patterns of response according to the considered body compartment (i.e., lung or blood flow). Finally, mesenchymal stem cells administration improves the outcome of rabbits submitted to the combination of pneumonia and MV by correcting some immune and mitochondrial dysfunctions, thus representing a promising adjunctive therapy to antibiotics.