Thèse soutenue

Métallo-médicaments comme donneurs d'oxyde nitrique (NO•) et / ou de nitroxyle (HNO) : développement de nouveaux agents et investigation des activités anticancéreuses, antihypertensives et antituberculeuses
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Auteur / Autrice : Edinilton Muniz Carvalho
Direction : Vania Bernardes-GenissonLuiz Gonzaga de França Lopes
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie-Biologie-Santé
Date : Soutenance le 24/11/2020
Etablissement(s) : Toulouse 3
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Matière (Toulouse)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse ; 1974-....)

Résumé

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Le cancer, les maladies cardiovasculaires et la tuberculose (TB) sont des défis de santé majeurs pour lesquels diverses stratégies médicamenteuses ont été développées, y compris l'utilisation d'agents inorganiques tels que des complexes métalliques et l'oxyde nitrique (NO•) ou le nitroxyle (HNO). L'objectif de la thèse porte sur la conception, la synthèse, les études physico-chimiques et l'évaluation biologique de molécules à base de métaux capables de libérer NO• et/ou HNO avec des effets pharmacologiques. Deux types de plates-formes organiques sont envisagés comme ligands des complexes de fer, conçus comme sources potentielles de NO•/HNO : le ligand spectateur cyclam (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane) et les ligands réactifs du type azine acide hydroxamique (ArC(O)NHOH). Le premier chapitre traite de la réactivité du complexe trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2, qui se décompose en libérant NO• à pH physiologique, le processus est accéléré par irradiation lumineuse à 365 nm. En revanche, des expériences in vitro en présence de glutathion ont révélé que le même complexe produit HNO. Des études d'angiogenèse ont montré que le complexe est capable d'inhiber le "facteur inductible par hypoxie" (HIF-1a) induit par hypoxie ou ajout d'un donneur de NO• (Spermine NONOate) dans les cellules cancéreuses du sein, résultat cohérent avec une libération de HNO. Des tests de vasodilatation, des anneaux aortiques de rat précontractés, ont révélé que le complexe présente une CI50 de relaxation de 910 nM, contre 24 nM pour le médicament de référence nitroprussiate. Les chapitres suivants traitent de la libération de HNO par oxydation d'acides hydroxamiques aromatiques. Le chapitre 2 se concentre sur le mécanisme d'oxydation des acides hydroxamiques isonicotinoïque, nicotinoïque et pyrazinoïque par le ferricyanure de potassium à pH physiologique. Il est montré que l'activation oxydante des acides hydroxamiques par des ions FeIII implique la production de l'intermédiaire N,O-di(di)azinoylhydroxylamine avec libération concomitante de HNO, au lieu de l'espèce hypothétique acyl nitroso. Les acides hydroxamiques ont été évalués pour différentes activités biologiques et utilisés comme témoins pour être comparés aux complexes de fer décrits au chapitre 3. Les complexes de type Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initialement conçus comme modèles de médicaments hybride d'isoniazide (INH, anti-TB, dont le radical isonicotinoyle est le métabolite actif) et du délamanide (anti-TB, dont HNO est le métabolite actif), ont été synthétisés et caractérisés par des techniques spectroscopiques, voltammétrie cyclique, et calculs DFT. En utilisant la spectroscopie RPE et RMN 1H, l'oxydation de ces complexes de FeII avec H2O2 s'est avérée entraîner la libération de HNO et des acides azinoïques correspondants, via un probable transfert d'électrons intramoléculaire. Contrairement à ce qui a été observé pour le complexe Na3[FeII(CN)5(INH)], aucun radical azinoyle n'a été produit à partir des complexes d'acide hydroxamiques. Les acides carboxyliques correspondants ont par contre été observés, en particulier l'acide pyrazinoïque, métabolite actif du pyrazinamide, un autre promédicament anti-TB: ce résultat est a priori pertinent pour le traitement de la TB résistante au pyrazinamide, car l'activation pourrait ainsi se produire sans l'aide de l'enzyme pyrazinamidase de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). [...]