Modulation des effets de TRAIL par la matrice extracellulaire dans le cancer et développement de nouveaux peptides ciblant la Ténascine-C

Modulation of the effects of TRAIL by the extracellular matrix in cancer and development of new Tenascin-C-targeting peptides

• Auteur / Autrice : William Erne
• Direction : Gertraud Orend
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) - Immunorhumathologie moléculaire
• Jury : Président / Présidente : Véronique Orian-Rousseau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gertraud Orend, Véronique Orian-Rousseau, Stéphane Dedieu, Frédéric Gros
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Véronique Orian-Rousseau, Stéphane Dedieu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métastases

Tumeurs

Matrice extracellulaire

Cancer du sein

Mots clés libres

Ténascine-C

Microenvironnement tumoral

Cancer du sein

Apoptose

Réponse immunitaire,

Peptide inhibiteur

Tenascin-C

Tumor microenvironment

Breast cancer

Apoptosis

Immune response

Inhibiting peptides

Résumé

La protéine matricielle ténascine-C (TNC) favorise la croissance tumorale et les métastases. Durant ma thèse, j'ai étudié l'impact de la TNC sur la signalisation de TRAIL dans le cancer du sein et j'ai développé de nouveaux peptides inhibiteurs de la TNC. J'ai démontré que les cellules épithéliales du cancer du sein peuvent exprimer TRAIL sans mourir, malgré leur sensibilité au traitement combiné TRAIL+MD5-1. In vivo, TRAIL diminuait la croissance tumorale en recrutant des cellules myéloïdes via CXCR4. De plus, la TNC inhibait l’activité antitumorale de TRAIL en liant TRAIL, en induisant la signalisation de survie du TGFβ et en abaissant l’expression de TRAIL. J’ai décrit un MOtif de REgulation de la MAtrice (MAREMO) que nous avons utilisé pour développer des peptides ciblant les fonctions de la TNC comme la chémorétention, les interactions avec la matrice et la résistance à TRAIL. En ciblant la TNC avec des peptides MAREMO, nous pourrions rétablir le contrôle antitumoral de TRAIL. Dans l’ensemble, nous démontrons que la TNC favorise la progression du cancer en modulant la réponse immunitaire, et nous amenons de nouvelles options thérapeutiques pour cibler la TNC.

The matrix protein tenascin-C (TNC) promotes tumor growth and metastasis. During my thesis, I studied the impact of TNC on TRAIL-signaling in breast cancer and I developed new TNC-inhibiting peptides. I demonstrated that epithelial breast cancer cells can express TRAIL without dying despite being sensitive to TRAIL+MD5-1 combined treatment. In vivo, TRAIL reduced tumor growth through recruiting myeloid cells via CXCR4. Moreover, TNC was inhibiting TRAIL anti-tumor activity by trapping TRAIL, by inducing TGFβ survival signaling and by lowering TRAIL expression. I described a MAtrix REgulating MOtif (MAREMO) that we used to develop TNC-targeting peptides inhibiting functions such as chemoretention, interactions with matrix and TRAIL resistance. By targeting TNC with MAREMO peptides, we may restore TRAIL anti-tumoral control. Altogether, we show new evidences of TNC promoting cancer progression by modulating the immune response, and we provide future therapeutic options to target TNC.