Modulation des sphingolipides comme piste thérapeutique dans la sclérose latérale amyotrophique

Modulation of sphingolipids as a therapeutic approach in amyotrophic laterals sclerosis

• Auteur / Autrice : Alexandra Bouscary
• Direction : Jean-Philippe Loeffler, Alexandre Henriques
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/09/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Charbonnier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Philippe Loeffler, Alexandre Henriques, Frédéric Charbonnier, Gillian Butler-Browne, Anne Pereira de Vasconcelos, Noelle Callizot, Pierre-François Pradat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Charbonnier, Gillian Butler-Browne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ambroxol

Glycosphingolipides

Neuropharmacologie

Démence présénile

Thérapeutique

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

GSLs

SLA

DFT

AMB

SOD1

CHMP2B

GSLs

ALS

FTD

AMB

SOD1

CHMP2B

Résumé

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui présente des perturbations du métabolisme énergétique. Nos travaux mettent en évidence que le métabolisme des glycosphingolipides (GSLs) est fortement affecté dans cette pathologie. La Démence Fronto-temporale (DFT) et la SLA partagent un même continuum clinique, génétique et histopathologique. L’objectif de ma thèse a été de déterminer l’impact d’une modulation des GSLs grâce à une approche pharmacologique, l’ambroxol hydrochloride (AMB), sur le modèle SLA Sod1G86R et le modèle SLA-DFT CHMP2Bintron5. J’ai pu ainsi montrer que le traitement à l’AMB a des effets bénéfiques sur la composante motrice de ces deux modèles ainsi que sur la durée de vie des souris Sod1G86R, tout en limitant les altérations comportementales des souris CHMP2Bintron5. A long-terme, l’AMB pourrait ainsi être envisagé comme étant un candidat médicament pour la SLA.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease with defects in energy metabolism. Our work shows that the metabolism of glycosphingolipids (GSLs) is strongly affected in this pathology. Fronto-temporal Dementia (FTD) and ALS share a common clinical, genetic and histopathological continuum. The aim of my thesis objective was to determine the effect of ambroxol (AMB), a pharmacological modulator of GSLs, on the ALS Sod1G86R model and the ALS-FTD CHMP2Bintron5 model. I demonstrated that AMB treatment has beneficial effects on the motor functions of these two models as well as on the lifespan of Sod1G86R mice, while limiting the behavioral alterations of CHMP2Bintron5 model. In the long term, AMB could be considered as a potential drug candidate for ALS.