Interférence de l'oncoprotéine E6 de HPV avec l'interactome humain : étude quantitative et structurale

Hijacking of HPV E6 oncoprotein with the human interactome : a quantitative and structural study

• Auteur / Autrice : Anna Bonhoure
• Direction : Gilles Travé, Yves Nominé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance le 21/10/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Wolff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Travé, Yves Nominé, Nicolas Wolff, Sally Roberts, Katia Zanier, Françoise Bachelerie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Wolff, Sally Roberts

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Protéines oncogènes

Cancer

Col de l'utérus

Papillomavirus humains

Mots clés libres

HPV

Oncoprotéine E6

Interaction domaine-motif

Affinité

Motif linéaire

HPV

E6 oncoprotein

Domain-motif interaction

Affinity

Linear motif

Résumé

Les HPV sont les agents étiologiques du cancer du col de l'utérus, causant plus de 311 000 décès chaque année. Les HPV 16 et 18 sont à l'origine de 61 et 11 % des cancers du col. Les oncoprotéines E6 et E7 favorisent la réplication virale en stimulant la prolifération cellulaire. Chaque E6 produite par un HPV donné cible un certain ensemble de protéines hôtes qui détermine les effets pathologiques du virus. En particulier, E6 perturbe le fonctionnement de nombreuses protéines cellulaires en les capturant via des motifs de consensus "LXXLL". Le test chromatographique "holdup", développé par l'équipe et optimisé au cours de cette thèse, permet l'étude quantitative de nombreuses interactions protéines-motifs. Ainsi, nous avons déterminé les préférences d'interactions de protéines E6 de divers HPVs pour une banque de motifs LXXLL issus de protéines cellulaires. Les résultats obtenus ont permis de déterminer les structures de deux nouveaux complexes E6/LXXLL. Ces données permettent une meilleure compréhension de la carcinogenèse induite par certains HPV et ouvrent des opportunités pour le développement d'inhibiteurs spécifiques de E6.

HPVs are the etiologic agents of cervical cancer, causing more than 311,000 deaths each year. HPV 16 and 18 cause 61 and 11% of cervical cancers. E6 and E7 oncoproteins promote viral replication by stimulating cell proliferation. Each E6 produced by a given HPV targets a certain set of host proteins that determines the pathological effects of the virus. In particular, E6 disrupts the function of many cellular proteins by capturing them via "LXXLL" consensus motifs. The "holdup" chromatographic test, developed by the team and optimized during this thesis, allows the quantitative study of numerous protein-motif interactions. Hence, we have determined the interaction preferences of a set of E6 proteins from various HPVs for a library of LXXLL motifs from target cell proteins. The results obtained allowed us to determine the structures of two new complexes for E6 with their prototypical LXXLL target motifs. These data allow a better understanding of the carcinogenesis induced by certain HPVs and pave the way for the development of specific E6 inhibitors.