Thèse soutenue

Mécanisme moléculaires du rôle protumorigénique de PPARgamma et RXRalpha dans les cancers de vessie
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Auteur / Autrice : Syrine Beji
Direction : Natacha Rochel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Science du vivant
Date : Soutenance le 16/12/2020
Etablissement(s) : Strasbourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
Jury : Président / Présidente : Marc Ruff
Examinateurs / Examinatrices : Natacha Rochel, Marc Ruff, Sébastien Fribourg, Frédérique Favier
Rapporteurs / Rapporteuses : Sébastien Fribourg, Frédérique Favier

Résumé

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Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPARs, sont des facteurs de transcription membres de la famille des récepteurs nucléaires. PPARG est un régulateur clé de la différenciation des adipocytes, l’homéostasie du glucose, la sensibilisation de l’insuline, ainsi que la différenciation urothéliale. Il a été montré comme suppresseur de tumeurs mais il présente également un rôle protumorigénique dans les cancers de vessie. Afin d’avoir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par PPARg-RXRa et de comprendre les mécanismes étant à la base de l’activité protumorigénique de PPARg-RXRa dans ces cancers, mes travaux ont porté sur l’étude de structure-fonction de mutants de PPARg inactivateurs identifiés dans des tumeurs basales de cancers de vessie. Les résultats obtenus par l’utilisation de la cristallographie aux rayons-X et de méthodes biophysiques, nous ont permis de caractériser les interactions du récepteur avec des peptides de coactivateur et de corépresseur afin de révéler comment les mutations étudiées déstabilisent la conformation active du récepteur. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale par microscopie électronique du complexe humain entier PPARg-RXRa avec un fragment du coactivateur MED1 lié à son élément de réponse à l’ADN. Ces données de thèse fournissent des informations pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.