Contrôle spatial de la condensation des nucléoporines par les protéines liées à l’X fragile

Spatial control of nucleoporin condensation by Fragile X-related proteins

• Auteur / Autrice : Arantxa Agote Arán
• Direction : Izabela Sumara
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 06/11/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Charlet-Berguerand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Izabela Sumara, Nicolas Charlet-Berguerand, Snezhana Oliferenko, Lionel Pintard, Yves Barral
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Snezhana Oliferenko, Lionel Pintard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Complexe protéique du pore nucléaire

Interactions ARN-protéine

Syndrome de l'X fragile

Mots clés libres

FXR1

Dynéine

Syndrome de l'X fragile

Nucléoporines

Séparation de phases

FXR1

Dynein

Fragile X syndrome

Nucleoporins

Phase separation

Résumé

Les nucléoporines (Nups) construisent des complexes de pores nucléaires (NPC) hautement organisés au niveau de l'enveloppe nucléaire (NE). Dans le cytoplasme, les Nups solubles existent, mais on ignore pour l'instant comment leur assemblage se limite à la NE. Nous montrons ici que la protéine 1 liée au X fragile (FXR1) peut interagir avec plusieurs Nups et faciliter leur localisation vers NE pendant l'interphase par un mécanisme dépendant des microtubules. La régulation négative de la FXR1 ou des paralogues FXR2 et la protéine de retard mental du X fragile (FMRP) conduit à l'accumulation de condensats de Nups cytoplasmiques. De même, les modèles du syndrome du X fragile (SXF), caractérisés par une perte de FMRP, accumulent des granules de Nups. Les cellules contenant des granules de Nups présentent des défauts dans l'exportation des protéines, la morphologie nucléaire et la progression du cycle cellulaire. Ces résultats révèlent un rôle inattendu pour la famille des protéines FXR dans la régulation spatiale de la condensation des Nups.

Nucleoporins (Nups) build highly organized Nuclear Pore Complexes (NPCs) at the nuclear envelope (NE). Several Nups assemble into a sieve-like hydrogel within the central channel of the NPCs. In the cytoplasm, the soluble Nups exist, but how their assembly is restricted to the NE is currently unknown. Here we show that Fragile X-related protein 1 (FXR1) can interact with several Nups and facilitate their localization to the NE during interphase through a microtubule-dependent mechanism. Downregulation of FXR1 or closely related paralogs FXR2 and Fragile X mental retardation protein (FMRP) leads to the accumulation of cytoplasmic Nup condensates. Likewise, models of Fragile X syndrome (FXS), characterized by a loss of FMRP, accumulate Nup granules. The Nup granules-containing cells show defects in protein export, nuclear morphology and cell cycle progression. These results reveal an unexpected role for the FXR protein family in the spatial regulation of Nup condensation.