Développement rationnel d'inhibiteurs de kinases dédiés au traitement de maladies néoplasiques et des complications diabétiques

Rational development of kinase inhibitors dedicated to treatment of neoplastic diseases and diabetic complications

• Auteur / Autrice : Matus Hlavac
• Direction : Gilles Hanquet, Andrej Bohac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique et médicinale
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg en cotutelle avec Univerzita Komenského (Bratislava)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Belmont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fernanda Borges, Danijel Kikelj, Daniele Passarella
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Belmont, Viktor Milata

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aldose réductase

Chimie pharmaceutique

Chimie organique

Mots clés libres

Inhibiteurs de tyrosine kinase

Aldose reductase

VEGFR2 TK

ALR2

Aminooxazoles

Oxotriazinoindoles

Tyrosine kina inhibitors

Aldose reductase

VEGFR2 TK

ALR2

Aminooxazoles

Oxotriazinoindoles

Résumé

Les récepteurs de la tyrosine kinase VEGFR2 sont des protéines transmembranaires cruciales pour la régénération tissulaire, la régulation des cycles cellulaires importants et la fonction des cellules endothéliales vasculaires. D'autre part, une activité accrue de VEGFR2 TK provoque une division incontrôlée des cellules cancéreuses et la formation de tumeur. En conséquence, le développement de petites molécules inhibitrices de la VEGFR2 TK est devenu un moyen prometteur et efficace pour le traitement du cancer. D’un autre coté une autre maladie tout aussi grave tel quele diabète , caractérisé par l'absence d'insuline ou sa résintance oul'aldose réductase (ALR2) joue un rôle important dans la formation de diverses complications cardiaques et diabétiques est devenue une cible thérapeutique importante dans le traitement des maladies liées au diabète. Cette thèse de thèse a abouti à la découverte de 14 inhibiteurs de VEGFR2 TK et 9 inhibiteurs d'ALR2 tandis que 16 d'entre eux ont été évalués biologiquement (IC50, VEGFR2 TK, ALR2 et ALR1).

VEGFR2 tyrosine kinase receptors are transmembrane proteins that are crucial for tissue regeneration, regulation of important cell cycles and vascular endothelial cell function. On the other hand, enhanced activity of VEGFR2 TK causes uncontrolled division of cancer cells and formation of tumor. Accordingly, a development of small molecule VEGFR2 TK inhibitors has become a promising and effective way for cancer treatment. Another equally serious disease is diabetes mellitus, characterized by absence of insulin or its resintance. Aldose reductase (ALR2) plays an important role in a formation of various heart and diabetic complications and has become an important therapeutic target in treatment of illnesses related to diabetes mellitus. This dissertation thesis resulted in a discovery of 14 inhibitors of VEGFR2 TK and 9 inhibitors of ALR2 while 16 of them were biologically evaluated (IC50, VEGFR2 TK, ALR2 and ALR1).