Effet des immunoglobulines intraveineuses dans la régulation du métabolisme des cellules immunes

Regulation of immune cell metabolism by therapeutic normal IgG or intravenous immunoglobulin (IVIG)

• Auteur / Autrice : Naresh Rambabu
• Direction : Jagadeesh Bayry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 18/09/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Venteclef
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Poncet, Fawaz Alzaid
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Apparailly, Boualem Sendid

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cytokines

Autoimmunité

Immunoglobulines -- Emploi en thérapeutique

Métabolisme énergétique

Mots clés libres

Métabolisme cellulaire

Biomolécules essentielles

Cellules immunitaires

Auto-immunes et inflammatoires

Immunoglobulines intraveineuses

Cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC)

Cellular metabolism

Intravenous immunoglobin

Autoimmune diseases

Résumé

Le métabolisme cellulaire est le processus biochimique fondamental qui fournit des biomolécules essentielles à la survie de toutes les formes vivantes. Dans le cas des cellules immunitaires, les voies métaboliques telles que la glycolyse, la glutaminolyse, le métabolisme des acides aminés, la synthèse des acides gras, ainsi que leurs produits finaux déterminent la nature de la réponse immunitaire. Le métabolisme est étroitement régulé par plusieurs mécanismes de rétroaction et toute modification du métabolisme est associée à de nombreuses maladies auto-immunes et inflammatoires. Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV), des IgG thérapeutiques normales obtenues à partir d’un mélange de plasma de plusieurs milliers de donneurs sains, sont utilisées en première intention pour le traitement de diverses maladies auto-immunes. Les IgIV exercent leurs effets immunorégulateurs à travers plusieurs mécanismes non mutuellement exclusifs. Toutefois, le rôle des IgIV dans la modulation du métabolisme cellulaire reste incertain et est le principal objectif de mes travaux de recherche en thèse. En utilisant le profilage métabolique global non ciblé, j'ai étudié le métabolisme des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC). L'activation des PBMC avec des cytokines pro-inflammatoires et leur exposition aux IgIV conduisent à une régulation différentielle du métabolisme cellulaire. L'activation des PBMC avec des cytokines pro-inflammatoires a entraîné une augmentation des niveaux de géranylgéranyl cystéine, mais les IgIV ont abrogé ce processus de prénylation et favorisé la lipogenèse de l'acyl-CoA, du di et du triacyl-glycérol, de la phosphatidylsérine, de la phosphatidylcholine, de la phosphatidyléthanolamine et de la sphingomyéline. Ainsi, les IgIV modulent le métabolisme cellulaire des PBMC en induisant la lipogenèse des lipides anti-inflammatoires, qui est médiée par le transfert de l'acétyl-CoA de la voie du Mévalonate vers la voie du Malonyl-CoA. Fait intéressant, aucun changement significatif dans les niveaux intracellulaires d'adénosine triphosphate, d'acides aminés essentiels et non essentiels, de nucleotides puriques et pyrimidiques n’a été détecté entre les PBMC non stimulés et activés, suggérant que les IgIV exercent leur effet immunorégulateur sur les PBMC en modulant les événements métaboliques précédents la phase G1 / S du cycle cellulaire. Ainsi, ces données indiquent que les IgG normales contrôlent l'inflammation en régulant le processus métabolique des cellules immunitaires et mettent en évidence un nouveau mécanisme d'action des IgIV.

Cellular metabolism is the fundamental biochemical process that provides biomolecules essential for the survival of all life forms. In case of immune cells, metabolic pathways such as glycolysis, glutaminolysis, amino acid metabolism, fatty acid synthesis and their end-products determine the nature of immune response. Metabolism is tightly regulated via several feedback mechanisms and changes in the metabolism are associated with many autoimmune and inflammatory diseases. Intravenous immunoglobulin (IVIG), a therapeutic normal IgG obtained from the pooled plasma of several thousand healthy donors, is used as a first line therapy for treating various autoimmune diseases. IVIG exerts its immunoregulatory effects through several mutually nonexclusive mechanisms. But the role of IVIG in the modulation of cellular metabolism remains unclear and is the main focus of my PhD research. Using untargeted global metabolic profiling, I have studied the metabolism of peripheral blood mononuclear cells (PBMC). Activation of PBMC with pro-inflammatory cytokines and exposing them to IVIG lead to differential regulation of cellular metabolism. Activation of PBMC with pro-inflammatory cytokines resulted in increased levels of geranylgeranyl cysteine, but IVIG abrogated this prenylation process and promoted lipogenesis of acyl-coA, di and triacyl-glycerol, phosphatidylserine, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine and sphingomyelin. Thus, IVIG modulate the cellular metabolism of PBMC by inducing lipogenesis of anti-inflammatory lipids, which is mediated by shuttling acetyl-coA from Mevalonate pathway to Malonyl-coA pathway.