Contribution à l’étude des anticorps dirigés contre le peptide Aβ et de leur implication dans l’angiopathie amyloïde cérébrale

Contribution to the study of antibodies reactive to the β-amyloid peptide and their implication in cerebral amyloid angiopathy

• Auteur / Autrice : Yannick Chantran
• Direction : Pierre Aucouturier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/11/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Charles Duyckaerts
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Aucouturier, Isabelle Limon, Marie Sarazin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yannick Béjot, Luc Mouthon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Anticorps monoclonaux

Protéine amyloïde bêta

Immunothérapie

Alzheimer, Maladie d'

Étiologie

Angiopathie amyloïde cérébrale

Mots clés libres

Angiopathie amyloïde cérébrale

Anticorps

Peptide β-amyloïde

Vascularite cérébrale

Hémorragie intra-parenchymateuse

Anticorps naturels

Cerebral amyloid angiopathy

Antibodies

Βêta-amyloid peptide

Cerebral vasculitis

Intra-parenchymal haemorrhage

Natural antibodies

Résumé

Le peptide β-amyloïde (ou Aβ) s’accumule dans le parenchyme cérébral au cours de la maladie d’Alzheimer (MA), et dans les vaisseaux cérébraux dans l’angiopathie amyloïde cérébrale (AAC), qui se manifeste notamment par des présentations hémorragiques (AAC-he), ou inflammatoires (AAC-ri). Dans l’AAC, des arguments expérimentaux et cliniques suggèrent la présence d’anticorps anti-Aβ dans le liquide céphalo-rachidien en phase aiguë d’AAC-ri, mais leur présence et leur importance dans le sérum des sujets sains ou atteints d’AAC demeure mal connue. Nous avons mis au point d’une technique dérivée de l’ELISA pour l’analyse de différentes caractéristiques des anticorps anti-Aβ sériques (réactivité vis-à-vis de différentes antigènes, isotypes, concentrations, avidité), et étudié les anticorps anti-Aβ sériques chez l’animal et chez l’homme. Nos résultats suggèrent la présence spontanée de ces anticorps chez la souris et chez l’homme en tant que part des anticorps naturels, ainsi que leur augmentation avec l’âge. Nous avons montré l’existence de profils sérologiques spécifiques complexes sur une cohorte de 105 participants sains ou présentant une AAC-he ou une AAC-ri. Enfin, l’administration d’IgG anti-Aβ de forte affinité chez la souris APP23 semble provoquer une forte réaction astrocytaire, cependant sans augmentation de l’Aβ vasculaire, ni augmentation des microsaignements. Cette contribution à l’étude des anticorps anti-Aβ permet de mieux comprendre les variations physiologiques et pathologiques de ces anticorps, et suggère que leur analyse comme potentiel biomarqueur de l’AAC, et de ses manifestations hémorragiques ou inflammatoires.

The β-amyloïd peptide (Aβ) accumulates in the brain parenchyma in Alzheimer’s Disease, and in brain blood vessels during cerebral amyloid angiopathy (CAA), which manifests itself by hemorrhages (CAA-he) or vascular inflammation (CAA-ri). In CAA, experimental and clinical arguments suggest the presence of anti-Aβ antibodies in the CSF of patients during acute phase of CAA-ri. However, their presence and relevance in the serum of healthy subjects and CAA patients in poorly described.We designed an ELISA-based method to analyze several anti-Aβ antibodies features (reactivity toward different antigens, isotypes, concentrations, avidity), and studied these antibodies in animal and human. Our results suggest that these antibodies are present spontaneously in mice and humans, as part of natural antibodies, and their elevation with ageing. We showed the existence of specific though complex serological profiles in a cohort of 105 participants, either healthy or with CAA-he or CAA-ri. The administration of high avidity anti-Aβ IgG in APP23 mouse apparently leads to astrocytosis, however without elevation of CAA severity or microbleeding. This contribution to the study of anti-Aβ antibodies allows to better understand physiological and pathological variations of these antibodies, and suggests that their analysis can lead to biomarkers for CAA and its manifestations.