Thèse soutenue

Stimulation sonogénétique pour la restauration visuelle
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Auteur / Autrice : Sara Cadoni
Direction : Serge Picaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences
Date : Soutenance le 19/11/2020
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de la vision (Paris ; 2009-....)
Jury : Président / Présidente : Marie Vidailhet
Examinateurs / Examinatrices : Mickael Tanter
Rapporteurs / Rapporteuses : Emilie Franceschini, Botond Roska

Résumé

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Un défi majeur des Neurosciences est le développement d’une interface cerveau-machine efficace pour diverses maladies neurologiques et la restauration sensorielle. Dans le cas de la restauration visuelle, des prothèses stimulant électriquement les aires visuelles corticales ont démontré chez les patients aveugles la possibilité de voir des formes mais uniquement pendant quelques mois. L’utilisation d’électrodes pénétrantes pour la stimulation permet d’obtenir une résolution spatiale plus élevée avec une injection de courant plus faible, mais cette stratégie devient très invasive. Les ondes ultrasonores sont bien connues pour leur application en imagerie mais peuvent également être utilisées pour moduler l’activité neurale de manière non invasive. Cependant, elles présentent un inconvénient majeur il n’est pas possible d’obtenir une résolution spatiale élevée sans augmenter l’intensité acoustique et provoquer d’éventuels effets secondaires comme l’échauffement des tissus ciblés. Pour remédier à cet inconvénient, une stratégie récente appelée Thérapie Sonogénétique a été proposée pour augmenter la sensibilité neuronale à la stimulation ultrasonore en exprimant des protéines sensibles aux ultrasons. Malheureusement, toutes les tentatives d’appliquer cette stratégie in vivo n’ont pas permis, pour le moment, d’obtenir une résolution spatiotemporelle élevée. L’objectif de cette thèse est d’étudier le potentiel de la sonogénétique comme stratégie de neurostimulation pour la restauration visuelle. Dans ce travail, nous avons identifié un canal ionique mécano-sensible qui peut s’exprimer efficacement dans les cellules ganglionnaires de la rétine et dans les neurones du cortex visuel par le biais d’une thérapie génique utilisant des vecteurs viraux AAV. Le canal bactérien MscL (canal mécanosensible de grande conductance) s’ouvre rapidement lorsqu’une tension mécanique est appliquée à la membrane cellulaire et est donc susceptible de s’ouvrir également en cas de déformation mécanique de la membrane cellulaire induite par des ondes de pression ultrasonores. L’efficacité de la stimulation ultrasonore a été explorée sur des rétines ex vivo. Les paramètres optimaux de la stimulation ultrasonore ont été définis pour induire une dépolarisation des cellules ganglionnaires de la rétine exprimant le canal MscL avec une grande précision spatiotemporelle. Nous avons ensuite exprimé le même canal dans les neurones du cortex visuel primaire afin de déterminer si des ondes ultrasonores à haute fréquence étaient susceptibles de dépolariser directement les neurones corticaux. Lorsque les neurones corticaux exprimaient le canal MscL, les ultrasons étaient capables d’activer directement les neurones avec une cinétique temporelle à la milliseconde. De plus, il était possible de cibler de très petites zones corticales (0, 35 mm2) procurant ainsi une résolution d’au moins 0, 4 mm. De plus, selon notre modèle thermique, l’augmentation de température associée aux paramètres acoustiques utilisés est négligeable, ce qui indique la sécurité de la stimulation. Aucune réponse ultrasonore n’a été détectée dans les neurones corticaux d’animaux non transfectés. Ces résultats apportent la preuve que la stratégie sonogénétique proposée offre une résolution spatio-temporelle adéquate pour la restauration de la vision au niveau cortical. De plus, cette stratégie ouvre de nouvelles perspectives pour développer une nouvelle forme d’interface cerveau-machine et traiter un large éventail de troubles neurologiques.