Disease mechanism and functional redundancy in clarin-mediated hearing and balance disorders

par Pranav Patni

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Aziz El-Amraoui.

Soutenue le 09-01-2020

à Sorbonne université , dans le cadre de École doctorale Complexité du vivant (Paris) , en partenariat avec Génétique et physiologie de l'audition (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Emmanuèle Mouchel-Vielh.

Le jury était composé de Serge Picaud, Anne-Françoise Roux.

Les rapporteurs étaient Sandrine Marlin, Christian Chabbert.

  • Titre traduit

    Mécanismes pathologiques et redondance fonctionnelle dans les troubles de l'audition et de l'équilibration liés à des molécules de types tetraspanines, les clarines


  • Résumé

    Le syndrome d'Usher (USH) est la première cause de surdité et de cécité chez l'homme. 3 types cliniques USH (USH1-3) sont définis. La perte auditive des patients de forme clinique de type III n'est pas congénitale, mais progressive, survenant généralement pendant ou après l'adolescence, et la présence de défauts vestibulaires et l'âge d'apparition de la rétinite pigmentaire sont variables. J'ai étudié le rôle de la clarine-1, à l'origine de l'USH3A. Le gène CLRN1 code pour la clarine-1. La caractérisation des souris mutantes Clrn1 a révélé que la clarine-1 est essentielle pour l'organisation structurelle et la fonction des canaux présynaptiques Cav1.3 Ca2+ au niveau de la synapse du ruban des cellules ciliées internes et pour la distribution des récepteurs AMPA postsynaptiques. Le transfert à médiation virale de la Clrn1 intacte dans les souris mutantes clarin-1 dans la cochlée a empêché durablement les défauts synaptiques et l'apparition de la perte auditive. J'ai également exploré le rôle de clarine-2, dont l'absence entraîne une perte auditive. Les souris mutantes clarin-2 présentent une perte auditive progressive et précoce. Nos résultats démontrent un rôle clé pour la clarin-2 dans l'audition des mammifères, fournissant des informations sur l'interaction entre la transduction mécano-électrique et le maintien des stéréocils. Enfin, j'ai étudié les mécanismes compensatoires impliquant les deux clarines qui pourraient cacher des fonctions importantes dans l'oreille interne. L'inactivation de Clrn1 et Clrn2 altère prématurément la fonction vestibulaire, la perte totale de transduction mécano-électrique et les perturbations extrêmes des stéréocils du faisceau de cheveux. Une élucidation supplémentaire des mécanismes par lesquels les deux clarines interagissent, et l'importance de ces interactions dans les systèmes vestibulaire et cochléaire est en cours.


  • Résumé

    Usher Syndrome (USH) is the first cause of deafness blindness in humans. 3 USH clinical types (USH1-3) are defined. Type III clinical form patients hearing loss is not congenital, but progressive, usually occurring during or after adolescence, and the presence of vestibular defects and age of onset of retinitis pigmentosa is variable. I studied the role of clarin-1, causing USH3A. CLRN1 gene encodes clarin-1. The characterization of Clrn1 mutant mice revealed that clarin-1 is essential for the structural organization and function of the presynaptic channels Cav1.3 Ca2+ at the inner hair cell ribbon synapse and for the distribution of postsynaptic AMPA receptors. The viral-mediated transfer of the intact Clrn1 into the clarin-1 mutant mice in cochlea durably prevented synaptic defects and occurrence of the hearing loss. I also explored the role of clarin-2 another member of the clarin family, the absence of which leads to hearing loss. The clarin-2 mutant mice have a progressive, early-onset hearing loss. Our findings demonstrate a key role for clarin-2 in mammalian hearing, providing insights into the interplay between mechano-electrical transduction and stereocilia maintenance. Finally, I studied the compensatory mechanisms involving the two clarins which might conceal important functions in the inner ear. The inactivation of both Clrn1 and Clrn2 impairs prematurely the vestibular function, total loss of mechano-electrical transduction & extreme disruptions of the hair bundle stereocilia. Further elucidation of the mechanisms through which the two clarins interact, and the importance of such interactions in the vestibular and cochlear systems is underway.


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