Thèse soutenue

Polarisation macrophagique au cours de la sclérodermie systémique : liens avec les mécanismes d'autoimmunité induite par la silice cristalline et perspectives thérapeutiques dans des modèles in vitro et in vivo
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Auteur / Autrice : Alain Lescoat
Direction : Valérie Lecureur-Rolland
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale
Date : Soutenance le 09/11/2020
Etablissement(s) : Rennes 1
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRSET

Résumé

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La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune caractérisée par l’existence d’une vasculopathie chronique et la présence de phénomènes inflammatoires et fibrosants touchant notamment la peau et le poumon. De par leur capacité à adopter un profil de polarisation à la fois pro-inflammatoire et pro-fibrosant, les macrophages pourraient occuper une place importante dans la physiopathologie de la sclérodermie. Cette polarisation macrophagique est conditionnée par les signaux et cytokines présents dans le milieu et qui dépendent notamment des voies de signalisation JAK/STAT. Ce travail démontre que les inhibiteurs de JAK, une classe thérapeutique utilisée dans certaines pathologies inflammatoires chroniques, permettent de limiter à la fois la polarisation pro-inflammatoire et pro-fibrosante des macrophages humains in vitro. Le ruxolitinib, inhibiteur de JAK1/2 permet en particulier de prévenir les manifestations pulmonaires et cutanées. La survenue d’une sclérodermie systémique peut être favorisée par une exposition à certains contaminants environnementaux tels que l’inhalation de silice cristalline. L’élimination de cellules apoptotiques, un processus de résolution de l’inflammation appelé efferocytose, est altérée dans les macrophages dérivés de monocytes sanguins circulants au cours de la sclérodermie systémique. Ce travail démontre que la silice cristalline altère les capacités d’efferocytose de macrophages humains in vitro, dans des proportions similaires à celles observées dans les macrophages de patients sclérodermiques. Cet effet est également observé in vivo dans les macrophages alvéolaires de souris exposées par voie transorale à la silice cristalline. In vitro, des inhibiteurs de la voie RhoA/ROCK permettaient de limiter la diminution de l’efferocytose induite par la silice cristalline.