Rôle des vésicules extracellulaires dans le diabète de type 1

Role of extracellular vesicles in type 1 diabetes

• Auteur / Autrice : Khem Giri
• Direction : Jean-Marie Bach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 31/01/2020
• Etablissement(s) : Nantes, Ecole nationale vétérinaire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Richard Tomasini
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Marie Bach, Richard Tomasini, Peter Van Endert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Richard Tomasini, Emilie Velot

Mots clés

Mots clés libres

Diabete de type 1

Vésicules extracellulaires,

Autoimmunité

MicroARN

Récepteurs Toll-Like

Corps apoptotiques

Microvésicules

Exosomes

Cellule beta

Type 1 diabetes

Extracellular vesicles

Autoimmunity

MicroRNA

Toll-Like receptor

Apoptotic bodies

Microvesicles

Exosomes

Beta cell

Résumé

Le diabète de type 1 (DTl) est causée par la destruction autoimmune des cellules bêta insulinosécrétrices pancréatiques, conduisant à une hyperglycémie chronique.Le DTl survient tôt dans la vie, en raison d'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Des stimuli inflammatoires engendrent un stress et l'apoptose des cellules bêta, suivi par la libération d'auto-antigènes et de molécules associées au danger à l'origine de la perte de tolérance. Les vésicules extracellulaires (EV) sont une population hétérogène de vésicules membranaires libérées par les cellules vivantes. Sur la base de leur taille, contenu et origine, les EV sont classées en corps apoptotiques (AB), microvésicules (MV) et petites EV (sEV). Vecteurs de matière biologique, les EV participent aux échanges inter-cellules. Alors que des sEV de cellules bêta semblent contribuer à la pathogenèse du DTl, les propriétés immunes de sous-types d'EV beta en conditions physiopathologiques n'ont pas été comparées. À cette fin, des populations de tailles définies d'EV ont été isolées à partir de cellules beta murines (MIN6) en culture exposées à des cytokines proinflammatoires associées au DTl (TNFα, IFNϒ, IL1β). L'inflammation accroît la libération de EV et l'export de l'autoantigène insuline dans les AB et sEV, ainsi que de microARN ligand du récepteur Toll-like, dans les sEV. Ces EV diffèrent par leur aptitude à moduler l'activation de cellules dendritiques (DC) et la sécrétion de cytokines à partir de DC et de macrophages. En explorant la diversité fonctionnelle des EV bêta, ce travail contribue à élucider les mécanismes du développement du DTl et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Type 1 diabetes (TlD) is an autoimmune disease that results from the destruction of insulin-secreting beta cells in the pancreas leading to chronic hyperglycaemia. Tl D arises early in life, as a result of a combination of genetic and environmental factors. Pro-inflammatory stimuli engender beta cell stress and apoptosis and release of autoantigens and danger-associated molecules priming the immune system. Extracellular vesicles (EV) are a heterogeneous population of membrane vesicles released by living cells. Based on their size, content and origin, EV are classified into apoptotic bodies (AB), microvesicles (MV) and small EV (sEV). As conveyors of biological active mate.rial, EV are involved in cell-to-cell communication. Evidence exists that beta cell sEV contribute to TlD pathogenesis, but the beneficial or detrimental immune properties of subtypes ofbeta EV generated under healthy or pathological conditions have not been compared yet. To this end, size-defined populations of EV were isolated from cell culture supematants of mouse insulinoma MIN6 beta cells exposed to proinflammatory cytokines associated with TlD (TNFα, IFNϒ, IL1β). Inflammatory stress increases the release of EV and enhances the export of the auto-antigen insulin in AB and sEV. Stress also favours packing of Toll-like receptor binding microRNA into sEV. These EV subpopulations differ in their aptitude to modulate dendritic cell (DC) activation and cytokine secretion from DC and RA W264.7 macrophages. By exploring the functional diversity of the beta EV repertoire, this work should help to elucidate the mechanisms underlying Tl D development and to identify new therapeutic targets.