Etude de l 'expression du stress du reticulum endoplasmique au cours de l'inflammation systémique aigue chez l'homme

Study of the expression of endoplasmic reticulum stress during an acute systemic inflammatory response syndrome

• Auteur / Autrice : Thomas Clavier
• Direction : Fabienne Tamion, Benoît Veber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 02/04/2020
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : EnVi - Endothélium, valvulopathies et insuffisance cardiaque (Rouen ; 2012...)
• Partenaire(s) de recherche : Etablissement de préparation de la thèse : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Lorne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Richard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carole Ichai

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sepsis

Endothélium

Inflammation

Réticulum endoplasmique

Mots clés libres

Inflammation

Stress du réticulum endoplasmique

Endothélium

Sepsis

Circulation extra-corporelle

Inflammation

Endoplasmic reticulum stress

Endothelium

Sepsis

Cardiopulmonary bypass

Résumé

Le syndrome de réponse inflammatoire systémique est une entité fréquente en réanimation. Ses causes sont nombreuses et parfois intriquées : sepsis, traumatisme, chirurgie lourde, circulation extra-corporelle (CEC), ischémie-reperfusion, … Sa physiopathologie repose sur la synthèse de cytokines, l’activation des cellules immunitaires et de la coagulation et l’altération de la fonction endothéliale. Ces anomalies induisent une dysfonction vasculaire pouvant être responsable d’un état de choc et d’un syndrome de défaillance d’organes (Syndrome de Détresse Respiratoire Aigüe, insuffisance rénale, syndromes confusionnels, …). Des données récentes ont montré qu’un mécanisme cellulaire adaptatif, le stress du réticulum endoplasmique (SRE), est impliqué dans la dysfonction endothéliale et les défaillances d’organes induites par l’inflammation systémique. Le SRE correspond à l’accumulation de protéines non repliées au sein du réticulum endoplasmique, accumulation pouvant altérer le fonctionnement cellulaire et aller jusqu’à induire l’apoptose. L’Unfolded Protein Response (UPR) est un mécanisme de réponse au SRE qui permet de replier ces protéines, en particulier via la synthèse de protéines chaperonnes. L’UPR permet donc la résolution du SRE. Des travaux pré-cliniques ont montré que l’inhibition du SRE au cours du sepsis ou de l’inflammation stérile via des chaperonnes chimiques diminuait la défaillance d’organe et améliorait la survie. Il n’existe cependant aucune description de cette réponse lors de l’inflammation systémique aigüe chez l’Homme. Nous montrons dans ce travail que les trois voies de l’UPR sont activées au cours du sepsis et de l’inflammation induite par la CEC. Au cours du sepsis l’expression d’une voie de l’UPR était associée au score de défaillances d’organes SOFA. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie cardiaque sous CEC, une réponse UPR relativement faible et une moindre synthèse de chaperonnes étaient associées à une défaillance d’organe post-opératoire. Nos données confirment donc que l’UPR est activée chez l’Homme lors d’une inflammation systémique et que l’intensité de son expression semble associée à la défaillance d’organe.

Systemic inflammatory response syndrome is a common phenomenon in intensive care unit. Its origins are multiple and sometimes intricate: sepsis, trauma, major surgery, cardiopulmonary bypass (CPB), ischemia-reperfusion, acute pancreatitis, ... Its physiopathology is based on cytokine synthesis, activation of immune cells and coagulation, and alteration of endothelial function (in particular nitrogen monoxide synthesis). These abnormalities induce vascular dysfunction which may be responsible for a shock and multiple organ failure syndrome (Acute Respiratory Distress Syndrome, renal failure, confusional syndromes, ...). Recent data have shown that endoplasmic reticulum stress (ERS), is involved in endothelial dysfunction and organ failure induced by systemic inflammation. ERS corresponds to the accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum, accumulation that can alter cell function and even induce apoptosis. The Unfolded Protein Response (UPR) is a response to ERS that allows the proteins to be folded, in particular through the synthesis of chaperone proteins and therefore allows the ERS resolution. Pre-clinical studies have shown that ERS inhibition during sepsis or sterile inflammation via chemical chaperones reduces organ failure and improves survival. However, there is no description of UPR during systemic inflammation in humans. We show in this work that all the three UPR pathways are activated during sepsis and CPB-induced inflammation. During sepsis the expression of one UPR pathway was associated with the SOFA organ failure score. In patients undergoing cardiac surgery with CPB, a relatively low UPR response and a decreased chaperone synthesis were associated with post-operative organ failure. Our data therefore confirm that UPR is activated in humans during systemic inflammation and that the intensity of its expression appears to be associated with organ failure.