Etude et développement de petites molécules inhibitrices de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue

par Alexandre Demeyer

Thèse de doctorat en Biologie moléculaire et structurale

Sous la direction de Fabrice Fleury et de Pierre Weigel.

Soutenue le 06-11-2020

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Rennes) , en partenariat avec Unité de fonctionnalité et ingénierie des protéines (Nantes) (laboratoire) .

Le président du jury était Vincent Parissi.

Le jury était composé de Monique Mathé-Allainmat, Adèle Laurent.

Les rapporteurs étaient Vincent Parissi, Mauro Modesti, Pascale Bertrand.


  • Résumé

    La réparation des dommages de l’ADN durant les thérapies anticancéreuses peuvent contribuer à la résistance des cellules tumorales, limitant ainsi l’efficacité du traitement. Chez l’homme, la réparation des cassures double-brin de l’ADN par recombinaison homologue fait intervenir la protéine Rad51. Cette protéine est surexprimée dans certains cancers et limite l’effet des traitements anticancéreux actuels. Rad51 constitue donc une cible intéressante. Dans ce contexte, nous avons développé et testé par des approches physico-chimiques et biochimiques une nouvelle molécule à structure stilbène: le MLI48. Cette molécule a montré une forte inhibition de RAD51 in vitro. Les résultats suggèrent une possible interaction de la molécule sur le domaine Walker A limitant la fixation de l’ATP et engendrant une plus grande instabilité du filament nucléoprotéique. De plus, les études cellulaires ont montré que MLI48 est capable de sensibiliser les cellules de cancer de la prostate aux chimiothérapies à base de cisplatine ou de camptothécine. L’ensemble de ces résultats a permis d’une part de déterminer des groupements chimiques liés au squelette stilbène essentiels à l’inhibition de RAD51 et d’autre part de proposer un nouvel inhibiteur prometteur dans la lutte anti-cancer.

  • Titre traduit

    Study and development of small molecules inhibiting DNA repair by homologous recombination


  • Résumé

    The DNA damage repair during cancer therapies can contribute to the resistance of tumor cells, thus limiting the effectiveness of treatment. In humans, the repair of double-strand breaks by homologous recombination involves the RAD51 protein. This protein is over-expressed in certain cancers and reduces the effect of current anti-cancer treatments. RAD51 is therefore an interesting target. In this context, we have developed and tested by physico-chemical and biochemical approaches a new molecules with a stilbene structure : MLI48. This molecule showed a strong inhibition of RAD51 in vitro. The results suggest a possible interaction of the molecule on the Walker A domain limiting ATP binding and leading to greater instability of the nucleoprotein filament. In addition, cellular studies have shown that MLI48 is capable of sensitizing prostate cancer cells to cisplatin or camptothecin-based chemotherapies. All these results have allowed firstly to identify chemical groups linked to the stilbene structure that are essential for the inhibition of RAD51 and secondly to propose a promising new inhibitor in the fight against cancer.



Le texte intégral de cette thèse sera accessible librement à partir du 07-11-2025

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