Rôle de l'inflammasome des cellules tumorales dans l'immunosurveillance des cancers colorectaux par les lymphocytes T infiltrant la tumeur ( TILs)

The inflammasome of tumor cells in colorectal cancer : status and role in modulating tumor infiltrating T lymphocytes (TILs)

• Auteur / Autrice : Linda Bilonda Mutala
• Direction : Anne Jarry, Camille Brochier, Céline Boisseau Bossard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie, Cancérologie
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
• Jury : Président / Présidente : Jaafar Bennouna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Magnus Fontes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Hervé Blottière, Franck Morel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules tumorales circulantes

Immunothérapie anticancéreuse

Lymphocytes T

Cancer colorectal

Mots clés libres

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Résumé

Dans les cancers colorectaux (CCR), les interactions entre cellules tumorales et lymphocytes T infiltrant la tumeur (TILs) jouent un rôle majeur, étant donné l’impact pronostique des TILs et d’une signature transcriptomique Th1/Tc1. La présence de points de contrôle immunitaire capables de contrecarrer cette réponse Th1/Tc1 anti-tumorale dans les tumeurs solides a été à l’origine du développement de l’immunothérapie, qui, bien que prometteuse dans les CCR, n’est efficace que dans un sous-groupe minoritaire de patients ayant une instabilité microsatellitaire (MSI). D’où la nécessité de développer des biomarqueurs, facilement utilisables en routine clinique, prédictifs d’une réponse Th1/Tc1 et de la réponse aux immunothérapies, et de déterminer des voies de signalisation susceptibles de réactiver une réponse immunitaire déficiente. Un candidat potentiel est l’inflammasome, plateforme de l’immunité innée dont la protéine effectrice est la caspase-1, qui peut maturer l’IL-18 et générer une réponse Th1/Tc1/IFNƴ. Bien que l’inflammasome ait un rôle émergent en immuno-oncologie, son statut et son rôle modulateur de la réponse Th1/Tc1 n’est pas connue dans les CCR. Notre étude est basée sur l’exploitation de cohortes de CCR rétrospective et prospective, en collaboration avec les Cliniciens du CHU de Nantes, ainsi que sur un modèle ex vivo de cultures d’explants de CCR que nous avons développé, couplé à des analyses multiparamétriques. Nous montrons que le facteur de transcription Tbet est un biomarqueur 1) pronostique et prédictif d’une réponse Th1/Tc1/IFNƴ préexistante dans les CCR, facilement analysable en routine clinique et 2) prédictif de la réponse aux immunothérapies, tout au moins dans le modèle de culture d’explants. Cette réponse Th1/Tc1 est modulée par l’axe caspase-1/IL-18 de l’inflammasome, qui est présent dans les cellules tumorales de la majorité des CCR. De plus, nous identifions trois sous-groupes de CCR en fonction de l’axe caspase-1/IL-18/TILs Tbet+/IFNƴ et du statut microsatellitaire, dont l’impact pronostique sera évalué. Nos résultats suggèrent que les cellules tumorales des CCR sont des cellules de l’immunité innée, capables de moduler la réponse Th1/Tc1 des TILs via l’axe caspase-1/IL-18 de leur inflammasome. Cet axe pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour améliorer la réponse Th1/Tc1 dans les CCR.

In colorectal cancer (CRC), interactions between tumor cells and tumor infiltrating T lymphocytes (TILs) play a major role, given the favorable prognostic impact of a high TILs density and an upregulated Th1/Tc1 gene signature in subtypes of CRC. This Th1/Tc1 response can be counterbalanced by the presence of immune checkpoints whose characterization led to the development of novel immunotherapeutic strategies that revolutionized cancer treatment in some solid tumors. In CRC however, immune checkpoint inhibitors led to objective and durable response only in a minority of CRC with microsatellite instability (MSI). There is a need for biomarkers that can be easily assessed in situ and predictive of a Th1/Tc1 response and of the response to immunotherapies, as well as for signaling pathways able to reactivate a deficient anti-tumor immune response. A candidate can be the inflammasome, an innate immunity platform whose effector protein, caspase-1, can mature IL-18 and lead to the generation of a Th1/Tc1/IFNƴ response. The inflammasome is an emerging central player in cancer immunology and immunotherapy; however, its status and role in modulating a Th1/Tc1 response in CRC is so far unknown. Our study was based on retrospective and prospective cohorts of CRC patients, in close collaboration with the Clinicians of Nantes University Hospital, and on an ex vivo explant culture model of CRC we developed, coupled to multiparametric analyses. We demonstrated that the transcription factor Tbet that can be easily assessed in situ, is a prognostic biomarker in CRC, predictive of a pre-existing Th1/Tc1 response and also predictive of the response to immunotherapies, at least in the explant culture model. The Th1/Tc1/IFNƴ response of TILs can be facilitated by the caspase-1/IL-18 axis present in the tumor cells of the majority of CRC. In addition, we identified clusters of patients according to the caspase-1/IL-18/ Tbet+ TILs /IFNƴaxis and microsatellite status of CRC, whose prognostic impact will be assessed. Thus, CRC tumor cells can be considered as innate immune cells that display a functional caspase-1/IL-18 axis, part of the inflammasome pathway, able to modulate an adaptive Th1/Tc1 anti-tumor response in subgroups of CRC patients. Targeting this axis would be a promising strategy to boost the Th1/Tc1 response in CRC.