Thèse soutenue

Radiothérapie interne vectorisée alpha anti-PD-L1 dans le traitement du mélanome
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Auteur / Autrice : Marisa Fernandes Capitao
Direction : Yannick GuillouxEmmanuel ScotetJoëlle Gaschet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunothérapie, oncologie nucléaire
Date : Soutenance le 17/01/2020
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers
Jury : Président / Présidente : Myriam Bernaudin
Examinateurs / Examinatrices : Sophie Tartare-Deckert, Nathalie Labarrière
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Arlicot, Françoise Degoul

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Le mélanome est au premier rang dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Récemment les inhibiteurs de checkpoint immunitaires, en particulier les anticorps anti-PD-1, ont permis d’améliorer la survie de certains patients. Cependant, une fraction significative est réfractaire à ces immunothérapies, ce qui justifie le développement de nouvelles approches thérapeutiques. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) utilise des vecteurs radiomarqués, dont des anticorps monoclonaux (AcM) qui ciblent des Ag exprimés par les cellules cancéreuses. La RIV permet de délivrer in situ des rayonnements ionisants pour éradiquer les cellules tumorales avec une toxicité limitée sur les tissus sains environnants. Nous avons développé une approche de RIV utilisant un AcM anti-PD-L1 humain couplé à un émetteur de particules α, le bismuth-213, afin d’étudier dans un modèle préclinique de xénogreffe de mélanome humain, les effets thérapeutiques de la RIV-α. Nous avons ainsi démontré que le traitement avec l’AcM anti-PD-L1 radiomarqué induisait un retard important de la croissance tumorale, associé une augmentation de la survie sans toxicité majeure, chez des souris immunodéficientes greffées avec une lignée de mélanome exprimant PD-L1. Cette étude préclinique souligne la faisabilité et le potentiel thérapeutique de la RIV-α dans le traitement des tumeurs solides tel que le mélanome. Sur la base de ces résultats et afin de potentialiser les effets anti-tumoraux, l’association de la RIV-α avec une immunothérapie basée sur le transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques modifiés a été initiée. En parallèle, l'AcM anti-PD-L1 a aussi été utilisé pour développer une d'imagerie phénotypique basée sur la tomographie à émission de positrons (Immuno-TEP) afin d'analyser l'efficacité du traitement in vivo en fonction de l'expression de PD-L1 sur la tumeur.