Nouvelles cibles et nouveaux régimes thérapeutiques dans le traitement des infections à Mycobacterium abscessus

Novel targets and new therapeutic regimens for the treatment of M. abscessus infections

• Auteur / Autrice : Clément Raynaud
• Direction : Laurent Kremer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 08/12/2020
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier (Montpellier)
• Jury : Président / Présidente : Hélène Marchandin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Kremer, Hélène Marchandin, Nicolas Veziris, Fabienne Girard-Misguich, Stéphane Canaan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Veziris, Fabienne Girard-Misguich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antibiotiques

Résistance aux antibiotiques

Mycobacterium abscessus

Mots clés libres

M. abscessus

Antibiotiques

Resistance

M. abscessus

Antibiotic

Resistance

Résumé

Mycobacterium abscessus est une mycobactérie non-tuberculeuse responsable d’infections chroniques sévères, notamment chez les patients atteints de mucoviscidose. Cette bactérie est naturellement résistante à la plupart des antibiotiques, rendant les traitements très compliqués et aboutissant souvent à des impasses thérapeutiques. Ainsi, la découverte de nouvelles molécules et de traitements plus efficaces pour lutter contre les infections à M. abscessus s’avère nécessaire. Dans ce contexte, ce travail a porté sur la recherche de nouvelles entités chimiques ainsi que sur de nouvelles combinaisons thérapeutiques actives contre M. abscessus. Une première approche a consisté à caractériser des dérivés du benzimidazole qui se sont révélés être très efficaces in vitro, in cellulo et in vivo. La détermination du mode d’action de ces composés a montré leur capacité à cibler la protéine membranaire MmpL3, impliquée dans le transport des acides mycoliques. Une seconde approche a consisté à étudier le repositionnement de molécules déjà utilisée en clinique, en nous focalisant notamment sur la bédaquiline. Nos résultats ont démontré l’efficacité de la bédaquiline contre M. abscessus dans un nouveau modèle d’infection murin. Par ailleurs, nous avons démontré que la rifabutine, une autre molécule candidate au repositionnement, présente une bonne activité contre les formes intracellulaires et extracellulaires de M. abscessus. Enfin, dans l’optique d’identifier de nouvelles combinaisons thérapeutiques optimisées, permettant de réduire les doses utilisées avec un effet supérieur à celui observé en utilisant les molécules prises séparément, nous avons mis en évidence une synergie entre des inhibiteurs de MmpL3 et des β-lactamines (imipénème et céfoxitine). D’autres composés sans effets anti-microbiens peuvent également potentialiser l’effet d’un antibiotique comme nous l’avons observé avec le vérapamil qui permet d’améliorer l’activité de la bédaquiline in vitro et dans le macrophage infecté. En résumé, l’ensemble de ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives d’applications thérapeutiques des infections pulmonaires à M. abscessus.

Mycobacterium abscessus is a non-tuberculous mycobacterium responsible for severe and chronic infections, especially in cystic fibrosis patients. This bacterium is naturally resistant to most commonly used antibiotics, rendering treatments very challenging and often leading to therapeutic failure. Therefore, there is an urgent need for the discovery of new chemical entities and effective therapies to fight against M. abscessus. In this context, this study aimed at identifying new compounds and therapeutic combinations active against M. abscessus. A first approach consisted in characterizing new benzimidazole derivatives displaying high activity in vitro, in cellulo and in vivo against M. abscessus. MmpL3, the mycolic acid transporter, was identified as the primary target of these compounds. A second approach focused on the repurposing of existing antibiotics, as highlighted by the efficacy of bedaquiline in a new murine model of persistent infection. Furthermore, we demonstrated that rifabutin, another repurposed drug candidate, is active against both the intracellular and extracellular forms of M. abscessus. A third axis of this work was dedicated to identify possible synergistic drug combinations, allowing to use lower drug concentrations required to achieve the same or greater effect than with drugs used separately. To this end, we showed the synergistic effects between MmpL3 inhibitors and β-lactams (imipenem and cefoxitin). Other molecules, lacking anti-microbial activity, can also be used to potentiate the activity of antibiotics, as demonstrated with verapamil, which enhances the efficacy of bedaquiline in vitro and in macrophages. Collectively, these results open the door to new therapeutic perspectives against M. abscessus pulmonary diseases.