Thèse soutenue

Implication de PXR, Pregnane X Receptor, dans la résistance aux inhibiteurs de kinases en cancérologie : application au cancer de la prostate et mélanome
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Auteur / Autrice : Alice Matheux
Direction : Philippe Pourquier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 11/12/2020
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Recherche en Cancérologie (Montpellier)
Jury : Président / Présidente : Céline Gongora
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Pourquier, Céline Gongora, Gaëlle Fromont-Hankard, Fabienne Thomas, Litaty Mbatchi, Joseph Ciccolini
Rapporteurs / Rapporteuses : Gaëlle Fromont-Hankard, Fabienne Thomas

Mots clés

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Résumé

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La résistance clinique aux anticancéreux reste l’une des causes majeures de l’échec des traitements. Cette résistance est multifactorielle et implique un ensemble de mécanismes dont certains ne sont pas encore totalement élucidés. Parmi eux se trouvent des mécanismes impliquant les enzymes du métabolisme et du transport des médicaments dont les gènes sont majoritairement régulés par les récepteurs nucléaires, et notamment PXR (Pregnane X Receptor) ou NR1I2. Son expression et activité via l’expression de ses gènes cibles a souvent été décrite comme étant associée à la chimiorésistance dans des cellules cancéreuses, notamment dans le cancer de la prostate. Le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) fait partie des cancers pour lequel aucun inhibiteur de kinase (IK) n’a été approuvé malgré un nombre conséquent d’essais cliniques qui se sont soldés par des échecs. Notre travail de Thèse a consisté à étudier l’impact de l’activité de PXR sur l’efficacité des inhibiteurs de kinases dans le contexte du CPRC. Nous avons premièrement confirmé la plus grande fréquence de l’expression de PXR dans les stades avancés de cancer de la prostate sur une cohorte de 512 tissus de patients. Nous avons également démontré que la surexpression stable de PXR dans les cellules de cancer de la prostate 22RV1 conférait une hypersensibilité à l’afatinib, l’erlotinib ou le dabrafénib alors qu’elle conférait une résistance au dasatinib et n’affectait pas la réponse aux autres inhibiteurs testés. L’hypersensibilité à l’afatinib était associée à une augmentation de la concentration intracellulaire de l’inhibiteur et une surexpression significative du transporteur d’influx SLC16A1. De manière intéressante, l’inhibition pharmacologique de SLC16A1 par le dérivé BAY-8002 inhibe l’effet de sensibilisation à l’afatinib par la surexpression de PXR, démontrant pour la première fois le rôle clé de ce transporteur dans la réponse à ce médicament. En parallèle, nous nous sommes intéressés à la possibilité que les inhibiteurs de kinases puissent avoir un effet agoniste de PXR et être à l’origine d’interactions médicamenteuses. Ce volet repose sur des données publiées démontrant une activité agoniste de PXR pour le dabrafénib, pouvant induire l’expression des gènes cibles de PXR tout aussi efficacement que l’agoniste de référence SR12813. Nous avons donc étudié l’effet de la surexpression de PXR sur la réponse aux combinaisons d’inhibiteurs de kinases ciblant BRAF et MEK approuvées dans le mélanome. Nos résultats préliminaires démontrent que dans les cellules de mélanome A375 mutées BRAF V600E, la surexpression de PXR induit une sensibilisation aux combinaisons dabrafenib+tramétinib et vémurafénib+cobimétinib aussi bien qu’aux inhibiteurs utilisés seuls, suggérant que les effets agonistes de PXR ne sont pas responsables de cette sensibilisation mais que d’autres mécanismes, qui sont en cours d’étude, soient mis en jeu. Ils renforcent néanmoins l’intérêt d’utiliser PXR en tant que nouveau marqueur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de kinases en clinique.