Thèse soutenue

Hypertension pulmonaire et remodelage cardiaque en lien avec l’hyper-débit survenant après chirurgie de résection pulmonaire : physiopathologie, mécanismes cellulaires et moléculaires, nouvelles thérapies ciblées
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Auteur / Autrice : Pierre Sentenac
Direction : Saadia EddahibiSylvain Richard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 08/12/2020
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie & médecine expérimentale du cœur et des muscles (Montpellier)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Saadia Eddahibi, Sylvain Richard, Fabrice Antigny, Serge Adnot, Frédéric Perros, Arnaud Bourdin, Pascal Colson
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabrice Antigny, Serge Adnot

Résumé

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L'objectif était d'étudier le remodelage vasculaire pulmonaire après pneumonectomie droite (PN) chez le rat, et d'explorer in vitro les mécanismes impliqués sur des cellules humaines soumises à un shear stress. Chez les patients, l'objectif était de déterminer l'incidence de dysfonctionnement ventriculaire droite (VD) précoce après résection pulmonaire majeure, évaluée par le strain longitudinal de la paroi latérale du VD (RVLW).Soixante rats mâles Sprague-Dawley ont subi soit une PN droite ou une chirurgie sham. Dix rats par groupe ont été sacrifiés au 3ème, 7ème et 28ème jours postopératoires (J3, J7, J28). Les altérations cardio-pulmonaires ont été étudiées par des analyses échocardiographiques, hémodynamiques et histologiques. Un antagoniste compétitif du récepteur β du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR- β), appelé inhibiteur A4, a été administré entre J0 et J28 chez dix rats en prévention de l’HTP. In vitro, le shear stress a été reproduit à l'aide d'un système FlexCell ™ Tension. Un étirement cyclique pathologique (allongement de 18%) a été appliqué sur des cellules endothéliales pulmonaires (P-ECs) humaines pour évaluer l'impact sur la croissance des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (PA-SMCs). Une étude prospective a été menée au CHU de Montpellier (France). Tous les patients opérés d’une chirurgie de résection pulmonaire majeure, sans hypertension pulmonaire ni dysfonction VD préexistante, étaient éligibles. Une échocardiographie standardisée (GE® Vivid iq ™) a été réalisée en préopératoire puis aux jours 1, 2 et 3 postopératoires par le même examinateur. Le critère d'évaluation était la survenue d'une dysfonction VD définie par un RVLW longitudinal strain supérieur à -15%. La pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne a progressivement augmenté dans le groupe PN pour atteindre 35 ±7 mmHg à J28 vs 18 ±4 (sham) (P=0.001), de même que la proportion d'artères pulmonaires distales muscularisées, 83 ±1% vs 5 ±1 respectivement (P<0.001), liée à une prolifération in situ de PA-SMC. La surface télé-diastolique du VD et l'épaisseur de la paroi latérale VD étaient doublées dans le groupe PN à J28. La fraction d'éjection du ventricule gauche était diminuée à J7 et J28 tandis que la fonction systolique VD était préservée. In vitro, la croissance des PA-SMCs humaines était significativement plus élevée avec le milieu de culture des P-ECs « stretchées » vs « non stretchées ». Cela a permis de mettre en évidence le rôle du shear stress sur la fonction paracrine de la P-EC. Le PDGF était le principal facteur de croissance impliqué. Chez le rat, un traitement par antagoniste du PDGFR-β a diminué la PAP systolique après PN, de 69 ±10 (PN) à 46 ±6 mmHg (PN+A4) (P=0.0005), et l'indice d'hypertrophie du VD de 0.52 ±0.09 à 0.42 ±0.06 respectivement (P=0.004). Entre Février 2017 et Juillet 2018, 110 patients ont été inclus, 92 ont été analysés, âge moyen 65 ±10 ans, 59% d'hommes, BPCO dans 41% des cas, 74 lobectomie (80%), 8 pneumonectomie (9%), 6 bilobectomie (7%). Le RVLW longitudinal strain s’altérait dans les trois premiers jours chez 55% des patients (IC 0.44—0.66), passant de -20 ±7% (J0) à -16 ±6 (J3) (P=0.002). Le strain des segments de la RVLW (basal, moyen et apex) était altéré de manière homogène. Un TAPSE altéré a été observé chez 15% des patients, préférentiellement après pneumonectomie ou bilobectomie qu'après lobectomie (P=0.04). Une HTP survenait chez 11% des patients. CONCLUSIONS: Chez le rat, la pneumonectomie droite a conduit à une HTP liée à une forte muscularisation des artères pulmonaires distales et associait un remodelage sélectif du VD. In vitro, le shear stress a modifié le contrôle paracrine des P-ECs sur la croissance des PA-SMCs. L'inhibitionsélective du PDGFR-β pourrait être une cible thérapeutique. Après chirurgie de résection pulmonaire majeure, le RVLW strain a montré un dysfonction précoce du VD chez environ 50% des patients.