Thèse soutenue

Physiopathologie des dystrophies rétiniennes héréditaires associées aux variants pathogènes du gène IMPG1
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Auteur / Autrice : Guillaume Olivier
Direction : Agnès Baderou
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie Santé
Date : Soutenance le 28/09/2020
Etablissement(s) : Montpellier
Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Montpellier
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Agnès Baderou, Isabelle Audo, François Paquet-Durand, David Geneviève, Gaël Manes, Claire-Marie Dhaenens
Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Audo, François Paquet-Durand

Résumé

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Les dystrophies rétiniennes héréditaires forment un groupe génétiquement et cliniquement hétérogène. Ce sont des maladies génétiques mendéliennes évolutives qui entraînent la dysfonction puis la mort cellulaire, notamment des photorécepteurs et des cellules de l’épithélium pigmentaire de la rétine (EPR). La mort de ces cellules s’accompagne de dépôts pigmentaires intra-rétiniens en général localisés dans la périphérie rétinienne, constituant ainsi le sous-groupe majoritaire des rétinites pigmentaires (RP). Plus rarement, des lésions d’aspect varié affectent la macula, région centrale de la rétine, formant le sous-groupe des dystrophies maculaires (DM). Ces dégénérescences conduisent progressivement à une cécité plus ou moins complète sans possibilité thérapeutique actuellement. Malgré l’identification de plus de 90 gènes associés à la RP, les tests génétiques classiques (Sanger, panel) ne permettent pas de déterminer le diagnostic moléculaire chez environ 1/3 des patients. L’identification des nouveaux gènes est d’un intérêt majeur pour la compréhension de la maladie, pour établir des corrélations phénotypes/génotypes, pour l’amélioration du conseil génétique, et enfin pour définir des voies thérapeutiques.Dans cet objectif, l’étude génétique d’une grande famille atteinte de RP autosomique dominante sans diagnostic moléculaire, a été réalisée par séquençage de l’exome. Cette approche a permis d’identifier un variant d’épissage pathogène dans IMPG1, gène jamais décrit dans la RP. Cependant, IMPG1 avait précédemment été associé à la DM vitelliforme (DMV). Une analyse génétique complémentaire sur des cohortes multicentriques de patients atteints de RP ou DMV, a permis d‘identifier six variants pathogènes additionnels (dont cinq nouveaux) dans 10 autres familles avec des formes dominantes ou récessive de RP ou DMV.Ensuite, des analyses fonctionnelles in vivo ont été réalisées chez le poisson medaka puis chez la souris par invalidation du gène orthologue du gène humain IMPG1.L’étude sur le poisson, par utilisation de morpholino, a montré que le produit du gène Impg1 joue un rôle important à la fois dans le développement précoce et dans le maintien des fonctions biologiques de la rétine. La longueur des segments externes des photorécepteurs (bâtonnet et cône), était diminuée de 20% et 90% respectivement. Cependant l’invalidation de l’expression de Impg1 est transitoire chez le poisson, et les analyses phénotypiques très limitées.La réalisation de la souris Impg1-/- a permis de réaliser des etudes fonctionnelles visuelles plus complètes et d’examiner leur évolution sur une longue période. Les souris KO présentent, à partir de 9 mois d’âge, une accumulation anormale de dépôts autofluorescents visible au fondoscope et en tomographie en cohérence optique (OCT). Elles ont un électrorétinogramme (ERG) diminué d’environ 20%. La microscopie électronique des rétines de souris permet de mettre en évidence la localisation précise des anomalies au niveau de la matrice interphotoréceptrice. Le modèle animal murin semble reproduire le phénotype DMV alors que le modèle poisson montre des similitudes avec la RP.En conclusion, ce travail de thèse permet d’étendre le spectre clinique des désordres associés aux mutations du gène IMPG1. Il faut donc ajouter à la DMV, deux nouveaux diagnostics : la RP autosomique dominante et récessive. Les modèles animaux développés permettent de mieux comprendre les mécanismes cellulaires affectés par invalidation du gène IMPG1. Cependant, le mécanisme expliquant l’atteinte maculaire ou périphérique chez l’humain, ainsi que les différents modes de transmission et de variations de pénétrance ne sont pas encore élucidés.