Rôle des immunoglobulines sécrétoires dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Rôle of Secretory Immunoglobulins in Inflammatory Bowel Diseases

• Auteur / Autrice : Eva Michaud
• Direction : Stéphane Paul, Nicolas Rochereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 19/05/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Groupe sur l'immunité des muqueuses et agents pathogènes (Saint-Étienne)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Jean Monnet (Saint-Étienne ; 1969-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe sur l'immunité des muqueuses et agents pathogènes (Saint-Étienne) - Groupe Immunité des Muqueuses et Agents Pathogènes / GIMAP
• Jury : Président / Présidente : Xavier Roblin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Boschetti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Vergnolle, Philippe Seksik

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dysbiose

Rectocolite hémorragique

Maladie de Crohn

Flore intestinale

Microflore

Muqueuse intestinale

Immunoglobulines

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

Immunoglobulines

Muqueuse

Sécrétoires

MICI

Transcytose

Microbiote

Maladies inflammatoire chroniques de l’intestin

Immunoglobulins

Mucous

Secretories

IBD

Transcytosis

Microbiota

Inflammatory Bowel Diseases

Résumé

Les maladies inflammatoire chroniques de l’intestin sont des pathologies des pays industrialisés, dont l’augmentation de la prévalence en fait des enjeux majeurs de santé publique. La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) présentent toutes deux une dysbiose intestinale, et la mise en place de boucles inflammatoires. Les immunoglobulines sécrétoires (SIg), SIgA et SIgM, induisent la tolérance immune envers le microbiote. Chez l’homme, seules les IgA2, une fois sécrétée, sont prises en charge par les cellules M des plaques de Peyer (PP) et transportées vers la muqueuse. Cette transcytose inverse (RT) dépend des récepteurs Dectin-1 et Siglec-5. Nous démontrons que les IgA, selon leur sous-classe et leur structure, ont une fonction différentielle sur l’activation des cellules dendritiques et que l’affinité pour les différents récepteurs aux IgA conditionne ces interactions. Nous montrons pour la première fois que les SIgM sont également capables d’effectuer la transcytose inverse. Dans les MICI, nous mettons au jour un gain de fonction pathogénique des IgA1 dans la sélection du microbiote dans la MC, et une perte des fonctions de sélection des IgA2 dans la RCH. Nous montrons enfin que l’inhibition de la RT par les ligands de Dectin-1 au cours de colite chez la souris protège de l’inflammation. Ce travail offre de nouvelles pistes expliquant l’établissement de la dysbiose intestinale. Il ouvre la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter le maintien de la dysbiose. Ceci peut s’appliquer non seulement au soin des MICI, mais aussi à celui de maladie métabolique impliquant une dysbiose, telles que l’obésité ou le diabète de type 2.

Inflammatory Bowel Diseases (IBD) are a major public health issue in industrialized and newly-industrialized countries. Crohn’s disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC) both present intestinal dysbiosis and chronic inflammatory responses towards members of the microbiota. Secretory Ig (SIg), SIgA and SIgM, are inducers of immune tolerance towards this microbiota. In humans, only SIgA2 can uptaken by M cells of the Peyer’s Patches and transported to the mucosa with their antigens. This reverse transcytosis (RT) is dependent on Dectin-1 and Siglec-5 binding. We show that SIgM can also undergo RT and IgA sub-class and isoform condition dendritic cell phenotypes and affinity for each IgA receptor is key for these interactions. In IBD, we uncover pathogenic functions on IgA1-induced selection of the microbiota in CD, and loss of function of IgA2 for microbiota selection in UC. Finally, we show that Dectin-1 ligands can limit RT in vivo in mouse models of colitis and thus limit inflammation. This work offers new avenues regarding the understanding of dysbiosis maintenance et provides novel therapeutic approaches in the care for IBD. It can be transposed in other metabolic disease wherein dysbiosis promotes inflammation, such as type 2 diabetes and obesity.