Le méthotrexate chez le chien et le cheval : études pharmacocinétiques et perspectives cliniques

Methotrexate in dogs and horses : pharmacokinetic studies and clinical perspectives

• Auteur / Autrice : Antoine Rostang
• Direction : Caroline Prouillac, Philippe Berny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes
• Date : Soutenance le 23/01/2020
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions Cellules Environnement (Marcy l'Étoile ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Léa Payen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Caroline Prouillac, Philippe Berny, Didier Pin, Alain Bousquet-Mélou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Lacarelle, Fanny Pilot, Marie-Christine Cadiergues

Mots clés

Mots clés contrôlés

Eczéma constitutionnel

Clairance

Pharmacocinétique

Méthotrexate

Mots clés libres

Méthotrexate

Chien

Cheval

Pharmacocinétique

Tolérance

Clairance

Biodisponibilité

Dermatite atopique

Methotrexate

Dog

Horse

Pharmacokinetic

Tolerance

Clearance

Bioavailability

Atopic dermatits

Résumé

Le méthotrexate est très utilisé chez l’homme à faible dose hebdomadaire, comme immunomodulateur et anti-inflammatoire. En médecine canine ou équine, il pourrait représenter une alternative intéressante pour traiter les maladies auto-immunes ou dues à un phénomène d’hypersensibilité. C’est pourquoi notre étude a pour principal objectif d’évaluer sa tolérance chez le chien et le cheval, et de déterminer un schéma posologique adapté à chaque espèce, par une approche pharmacocinétique. Nos résultats montrent que la tolérance du méthotrexate chez l’animal est bonne. Chez le chien, on note des effets secondaires peu graves (anorexie voire vomissements ou diarrhée) et des élévations intermittentes des enzymes hépatiques. Chez le cheval, les seuls effets secondaires enregistrés concernent les enzymes hépatiques, avec des élévations réversibles à l’arrêt du traitement. La biodisponibilité par voie orale est beaucoup plus faible que par voie sous-cutanée, et inférieure à 1% chez le cheval. La clairance de la molécule chez le chien est légèrement supérieure à l’homme. Chez le cheval, une clairance et un métabolisme réduit conduisent à recommander une diminution des doses. Nous proposons 0,2 mg/kg/semaine, ce qui devra être confirmé par des essais cliniques. Notre second objectif est d’évaluer l’efficacité du méthotrexate pour le traitement de la dermatite atopique du chien, au travers de la mise en place d’un essai clinique de phase III en double aveugle. Le recrutement des animaux est toujours en cours. Toutefois, les premiers résultats obtenus sur 6 chiens sont satisfaisants en terme de réponse clinique, à une posologie oscillant entre 0,25 et 0,5 mg/kg/semaine par voie sous-cutanée

Methotrexate is widely used in humans at low doses, once weekly, as an immunomodulating and anti-inflammatory drug. This drug may be an interesting therapeutic alternative for the management of autoimmune or hypersensitivity diseases in pets or horses. The main objective of our study is to evaluate its tolerance in dogs and horses, and to study its pharmacokinetic characteristics to determine an appropriate dosing regimen for each species. Our results show that methotrexate is well tolerated in animals. In dogs, mild adverse effects (anorexia or even vomiting or diarrhea) and intermittent elevations of liver enzymes are observed. In horses, the only adverse effects reported are elevations in liver enzymes, reversible upon discontinuation of treatment. Oral bioavailability is much lower than subcutaneous bioavailability, and less than 1 % in horses. The methotrexate clearance in dogs is slightly higher than in humans. In horses, reduced clearance and metabolism lead to a recommendation for lower doses. We suggest 0.2 mg/kg/week, which will have to be confirmed by clinical trials. Our second objective is to evaluate the efficacy of methotrexate in the treatment of atopic dermatitis in dogs in a double-blind Phase III clinical trial. Animal recruitment is still ongoing. The first results obtained on 6 dogs, however, are satisfactory in terms of clinical response to a dosage ranging from 0.25 to 0.5 mg/kg/week subcutaneously