Implication de la longueur des télomères dans le processus de calcification des valves aortiques

Relations between aortic valve calcification and telomere lenght dynamics

• Auteur / Autrice : Ilona Saraieva
• Direction : Athanase Benetos, Simon Toupance
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/11/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Défaillance cardiovasculaire aigüe et chronique (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Véronique Regnault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Athanase Benetos, Simon Toupance, Tim De Meyer, Kiyoka Kinugawa-Bourron, Yulia Kotovskaya
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Tim De Meyer, Kiyoka Kinugawa-Bourron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Raccourcissement des télomères

Vieillissement

Calcification

Télomérase

Rétrécissement aortique

Mots clés libres

Dynamique des télomères

Activité de la télomérase

Valve aortique

Sténose aortique

Calcification

Vieillissement

Telomere dynamics

Telomerase activity

Aortic valve

Aortic stenosis

Calcification

Aging

Résumé

La sténose (ou rétrécissement) aortique (SA), une maladie dégénérative liée à l'âge et caractérisée par une diminution de la surface d’ouverture de la valve aortique, est souvent liée à une calcification progressive de la valve. La calcification valvulaire met en jeu des mécanismes impliqués dans le vieillissement, dont certains pourraient être induits par des télomères courts, l'un des mécanismes majeurs du vieillissement cellulaire. À ce jour, le rôle de la longueur des télomères (LT) dans l'apparition et la progression de la SA reste incertain. Afin d’étudier l'implication de la dynamique des télomères dans le processus de calcification des valves aortiques, nous avons mesuré la LT dans des valves aortiques issues de patients avec et sans SA. Nous avons constaté que les zones non calcifiées des valves sténosées présentent des télomères plus courts que celles des valves sans sténose. De plus, nous avons observé qu’au sein d’une valve calcifiée, les zones calcifiées présentent des télomères plus courts que les zones non calcifiées alors que l'activité de la télomérase n'a été détectée dans aucune de celles-ci. Par ailleurs, l'étude des distributions des LT (DLT) a montré qu'au-delà de la LT moyenne, la calcification est associée à des changements de la forme de la DLT. Enfin, les résultats préliminaires d'une analyse transcriptomique ont révélé que la LT dans les valves aortiques pourrait être impliquée dans la régulation de l'expression des gènes. Ces résultats suggèrent que des télomères courts dans les valves aortiques pourraient contribuer à l'apparition et au développement de la SA. En outre, le processus de calcification semble entrainer localement une diminution supplémentaire de la LT dans les zones calcifiées. Ces résultats pourraient avoir des ramifications à long terme permettant d'identifier les individus à haut risque de sténose aortique au cours du processus de vieillissement. Pour une meilleure compréhension de l'implication de la longueur des télomères dans la calcification, des études mécanistiques supplémentaires sont nécessaires.

Aortic stenosis (AS), an age-related disease characterized by narrowing and obstruction of the aortic valve opening, is often related to progressive valve calcification. Mechanisms of valvular calcification involve several pathways influenced by aging. Some of these pathways might be induced by short telomeres, one of the hallmarks of aging. Currently, however, the role of telomere length (TL) in the onset and progression of AS remains unclear. To shed light on the implication of telomere dynamics in aortic valve calcification and aortic stenosis, we measured TL in aortic valves from patients with and without AS. We found that non-calcified areas of stenotic valves display shorter telomeres than corresponding valve areas of non-stenotic valves. Furthermore, we observed that within a calcified valve, calcified areas exhibit shorter telomeres than non-calcified areas, whereas telomerase activity was not detected in any of those. In addition, study of TL distributions (TLD) showed that, beside mean TL, calcification is associated with changes in TLD shape. Finally, preliminary results of a transcriptomic analysis revealed that TL in aortic valves might be involved in the regulation of gene expression. These results suggest that short telomeres in aortic valves may contribute to the onset and development of AS. In addition, a further decrease of TL in calcified areas seems to be an after effect of the calcification process. These findings may have long-term ramifications that will potentially allow identification of individuals at high risk for aortic valve stenosis during the aging process. For a better understanding of the involvement of telomere length in aortic valve calcification further mechanistic studies are required.