Synthèse et caractérisation de nanoparticules magnétiques répondantes pour des applications en thérapie cancéreuse

Synthesis and characterization of magnetic nanoparticles for respondents applications in cancer therapy

• Auteur / Autrice : Zied Ferjaoui
• Direction : Eric Gaffet, Halima Alem-Marchand
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences des matériaux
• Date : Soutenance le 27/04/2020
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Jean Lamour (Nancy ; Vandoeuvre-lès-Nancy ; Metz)
• Jury : Président / Présidente : Raphaël Schneider
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Gaffet, Halima Alem-Marchand, Christine Ménager, Souad Ammar, Florent Meyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Ménager, Souad Ammar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thermothérapie

Cancer -- Thérapeutique

Doxorubicine

Acide folique

Propriétés thermiques

Copolymères

Vecteurs de médicaments

Paramagnétisme

Nanoparticules d'oxyde de fer

Mots clés libres

Nanoparticules d’oxydes de fer superparamagnétiques (SPIONs)

P(MEO2MAx-OEGMAy)

Doxorubicine (DOX)

Délivrance

Hyperthermie magnétique

Acide folique

HT29

SKOV-3

Superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs)

P(MEO2MAx-OEGMAy)

Doxorubicin (DOX)

Delivery

Folic acid

HT29

SKOV-3

Résumé

Dans le cadre de cette thèse, des nanoparticules intelligentes superparamagnétiques (SPIONs) ont été développées en vue d’être utilisées comme une plateforme médicamenteuse pour la thérapie cancéreuse. Ces nanoparticules du type cœur/coquille sont obtenues à partir de la fonctionnalisation d’un cœur à la base des Fe3-δO4 par un copolymère obtenu à l’aide de la polymérisation initiée à partir de la surface d’un mélange x MEO2MA et y OEGMA (x+y=1). Une fois que leurs structures et leur comportement colloïdal dans l’eau et in-vitro sont parfaitement caractérisés ainsi que la mise en évidence de leurs propriétés thermo-répondantes, des études d’encapsulation et du relargage d’un médicament anticancer, la doxorubicine (DOX) à des températures physiologiques ont été réalisées. Des études in-vitro ont montré la non-cytotoxicité des nanoparticules seules mais lorsque les cellules cancéreuses étaient en contact avec ces mêmes systèmes chargés en DOX, la cytotoxicité était accrue. En vue du ciblage du cancer de l’ovaire et d’internalisation des nanoparticules dans les cellules, nous avons vectorisé les précédentes avec l’acide folique, ces dernières cellules sur-exprimant des récepteurs qui fixent le α du folate (FR-α). La combinaison de différentes techniques de la caractérisation à des échelles macroscopiques et nanométriques nous ont permis de conclure que nos systèmes sont capables d’encapsuler la DOX, de la relarguer d’une manière spécifique et à une température contrôlée. Par ailleurs, elles présentent des propriétés d’hyperthermie prometteuses. Dans la cadre de cette thèse, nous avons donc développé de nouveaux vecteurs de quatrième génération pour la thérapie cancéreuse.

In the frame of this PhD project, smart superparamagnetic nanoparticles (SPIONs) have been developed for a further use as a drug platform for cancer therapy. These nanoparticles of core / shell type are obtained from the functionalization of a core based on Fe3-δO4 by a co- polymer obtained from the surface-initiated polymerization of a mixture xMEO2MA and yOEGMA (x + y = 1). Once their structures and their colloidal behavior in water and in-vitro perfectly characterized as well as the demonstration of their thermo-responsive properties, studies of encapsulation and release of an anti-cancer drug, the doxorubicin (DOX) at physiological temperatures were successfully obtained. In-vitro studies showed the non- cytotoxicity of the nanoparticles, but when the cancer cells were in contact the DOX-loaded NPs, the cytotoxicity was increased. To induce the targeting of ovarian cancer (SKOV3 cells) and the enhancement of the internalization of nanoparticles in cells, we have functionalized the previous nanoparticles with folic acid as these last cells over-express receptors that bind folate α (FR-α ). The combination of different macroscopic and nanometric scale characterization techniques allowed us to conclude that our systems are capable of encapsulating DOX, releasing it in a specific manner and at a controlled rate and that they exhibit hyperthermia properties. We have then contributed to successfully develop new third generation vectors for cancer therapy.