Effets des métabolites d’acides gras sur la formation et la fonction des adipocytes thermogéniques

Effects of fatty acids on development and function of thermogenic adipocytes

• Auteur / Autrice : Cécilia Colson
• Direction : Ez-Zoubir Amri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 24/11/2020
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Niot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Niot, Isabelle Dugail, Bruno Fève, Patricia Lebrun D'ambrosio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Dugail, Bruno Fève

Mots clés

Mots clés contrôlés

Acides gras

Thermogenèse

Tissu adipeux

Obésité

Mots clés libres

Obésité

Tissu adipeux

Thermogenèse

PPARγ

Acides gras

Oxylipines

Obesity

Adipose tissue

Thermogenesis

PPARγ

Fatty acids

Oxylipins

Résumé

L’obésité est devenue épidémique et est associée à de sérieuses comorbidités comme le diabète de type 2, les problèmes cardio-vasculaires et certains cancers. A ce jour, il n’existe pas de traitement pharmacologique efficace contre l’obésité sévère. Seule la chirurgie bariatrique est à même d’entraîner une rapide perte de poids et améliorer la survie des obèses morbides. L’obésité est due à un développement excessif du tissu adipeux blanc (WAT). Le tissu adipeux peut également être de couleur brune (tissu adipeux brun, BAT), responsable de la thermogenèse et qui participe ainsi à la dépense énergétique. Cependant, les capacités du BAT sont altérées chez les individus obèses. Une perspective de lutte contre l’obésité serait alors de développer des stratégies pour favoriser la formation et augmenter l’activité de ce tissu adipeux thermogénique. Les acides gras alimentaires sont stockés dans les adipocytes sous forme de triglycérides et participent au métabolisme. Ils sont également les substrats de la thermogenèse. De plus en plus d’études, dont certaines proviennent de notre laboratoire, mettent en évidence que les acides gras polyinsaturés (AGPI) et leurs métabolites sont impliqués dans la régulation de la thermogenèse. Mes travaux de thèse concernent l’identification des métabolites d’acides gras impliqués dans la formation et l’activité d’adipocytes thermogéniques. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence l’importance de l’équilibre entre les AGPI ω6 et ω3 dans l’alimentation. Nous avons montré que l’inhibition de la thermogenèse par les AGPI ω6 était principalement causée par la présence de l’acide arachidonique (ARA) et d’un de ses métabolites, la Prostaglandine F2α (PGF2α). En étudiant cette fois des biopsies de tissus adipeux humains, j’ai identifié des candidats potentiels que j’ai validés in vitro sur notre modèle adipocytaire, les cellules hMADS. Mes résultats mettent en évidence l’implication d’un autre métabolite de l’ARA, dans la régulation négative de la formation des adipocytes thermogéniques : la Thromboxane A2 (TxA2). La TxA2 inhibe l’expression du marqueur essentiel de l’adipogenèse qui est l’UnCoupling protein 1 (UCP1) alors que la prostacycline, un autre métabolite de l’ARA, induit l’expression d’UCP1. Par la suite, j’ai comparé les profils de métabolites retrouvés chez l’Homme et chez la souris exposée à différentes températures. Nos résultats montrent que les profils de métabolites ne permettent pas de distinguer le BAT et WAT chez l’Homme contrairement à la souris. Ces résultats confirment les hypothèses énoncées dans la littérature qui suggèrent que le BAT humain est un tissu mixte d’adipocytes thermogéniques et non thermogéniques. Dans un second temps, j’ai identifié et caractérisé un antagoniste des marqueurs clés de l’adipogenèse et de la thermogenèse Peroxisome Proliferator-activated receptor α (PPARα) et PPARγ : l’acide carnosique, extrait du romarin et utilisé dans la médecine traditionnelle. De plus, mes travaux m’ont permis de montrer l’importance de 2 métabolites, 9- et 13-hydroxyoctadécaiénoïques (9-/13-HODEs), dans le maintien du phénotype anti-inflammatoire des macrophages résidents du tissu adipeux.Mes résultats de thèse ont donc mis en évidence de nouveaux métabolites jouant un rôle dans la régulation de la thermogenèse. D’autres études sont néanmoins nécessaires pour déterminer leurs mécanismes d’action. De plus, l’identification d’un nouvel antagoniste de PPARα et PPARγ issu d’une plante permet d’entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques chez des patients souffrants d’une sur-activation du métabolisme comme chez les grands brûlés et les patients ayant développé une cachexie induite par le cancer.

Obesity has become epidemic and is associated with serious comorbidities such as type 2 diabetes, cardiovascular diseases and certain cancers. So far, there is no effective pharmacological treatment for severe obesity except bariatric surgery which may lead to rapid weight loss and improve survival in morbidly obese patients. Obesity is caused by an excessive development of white adipose tissue (WAT). Adipose tissue can also be brown (brown adipose tissue, BAT), responsible for thermogenesis and thus participating in energy expenditure. However, the capabilities of BAT are impaired in obese individuals. One perspective in the fight against obesity would be to develop strategies to promote the formation and the activity of this thermogenic adipose tissue. Dietary fatty acids are stored in adipocytes in the form of triglycerides and participate in metabolism and are also the substrates of thermogenesis. Several studies, some of which came from our laboratory, show that polyunsaturated fatty acids (PUFAs) and their metabolites are involved in the regulation of thermogenesis.My Ph.D. thesis work concerns the identification of fatty acid metabolites involved in the formation and function of thermogenic adipocytes. First, we highlighted the importance of the balance between ω6 and ω3 PUFAs in the diet. We have shown that the inhibition of thermogenesis by ω6 PUFAs is mainly due to the presence of arachidonic acid (ARA) and one of its metabolites, prostaglandin F2α (PGF2α). In human adipose tissue biopsies, I identified potential candidates that I validated in vitro on our adipocyte model, hMADS cells. My results highlight the involvement of another ARA-derived metabolite in the downregulation of thermogenic adipocyte formation: Thromboxane A2 (TxA2). TxA2 inhibits the expression of the main marker of adipogenesis, UnCoupling protein 1 (UCP1), while prostacyclin, another ARA-derived metabolite, induces its expression. Subsequently, I compared the metabolite profiles found in humans and in mice exposed to different temperatures. Our results show that the metabolite profiles do not allow to distinguish between BAT and WAT in humans, unlike in mice. These results are in agreement with the reported hypotheses suggesting that human BAT is composed with a mixture of of thermogenic and non-thermogenic adipocytes. Second, I identified and characterized an antagonist of the key markers of adipogenesis and thermogenesis Peroxisome Proliferator-activated receptor α (PPARα) and PPARγ: carnosic acid, extracted from rosemary and used in traditional medicine. In addition, my work showed the importance of 2 metabolites, 9- and 13-hydroxyoctadecaienoic acid (9- / 13-HODEs), in maintaining the anti-inflammatory phenotype of resident macrophages in adipose tissue.Therefore, my Ph.D. thesis data revealed new metabolites playing a role in the regulation of thermogenesis. However, further studies are needed to determine their mechanisms of action. Furthermore, the identification of a novel PPARα and PPARγ antagonist derived from a plant might allow the development of new therapeutic strategies for patients suffering from metabolism over-activation such as in severely burned patients or with cancer-induced cachexia.