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Thèse Année : 2020

Study of sorption phenomena between drugs and medical devices used in infusion : empirical and fundamental approach by molecular simulation

Etude des phénomènes de sorption entre médicaments et dispositifs médicaux de la perfusion : approche empirique et fondamentale par simulation moléculaire

Résumé

When infusing drugs via polymer based medical devices (MD), sorption phenomena can induce a loss of active pharmaceutical ingredient (API) and thus the risk of not administering the right dose to the patient, inducing then a decrease or even loss of therapeutic activity. The aim of this work was first to experimentally study the interactions of three API (diazepam, paracetamol and insulin) with MD alone and with MD within a complete infusion setup composed of a syringe, an extension and a catheter. API concentration was assessed by liquid chromatography and materials were characterized by infrared spectroscopy and surface zeta potential measurements. In a second time, the interactions between two materials (Polyvinyl chloride and Polyethylene) and two API (paracetamol and diazepam) were simulated by molecular dynamics methods. This work allowed highlighting losses of API by sorption in contact with each of the MD. Some materials appeared to be more at risk of sorption (Polyvinyl chloride, Polyurethane, Silicone) than others (Polyethylene, Styrene-Ethylene-Butadiene-Styrene). For the complete setup, even if some improvements are possible with commercially available extension sets, the situation is more difficult in the case of catheters since the choice of existing materials is limited. Material surface analysis methods have provided new elements for a better understanding of the phenomena at the material/drug interface. Then, the use of simulation of interactions by molecular dynamics in the study of sorption phenomena was a novel approach and abled to highlight phenomena that were difficult to obtain experimentally. Particularly, this technique allowed to follow the position of the API with respect to the surface of the material, and the calculation of PMF to differentiate absorption and adsorption phenomena.
Lors de la perfusion de médicaments via des dispositifs médicaux (DM) à base de matériaux polymères, des phénomènes de sorption peuvent entrainer une perte de principe actif (PA) et donc le risque de ne pas administrer la bonne dose au patient, induisant ainsi une diminution voire une perte de l’activité thérapeutique. Le but de ce travail était dans un premier temps d’étudier expérimentalement les interactions de trois PA (diazépam, paracétamol et insuline) avec des DM isolés et avec des DM au sein d’un montage complet de perfusion composé d’une seringue, d’un prolongateur et d’un cathéter. Le suivi de la concentration en PA dans la solution a été réalisé par chromatographie liquide et les matériaux ont été analysés par spectroscopie infrarouge et mesure du potentiel zêta de surface. Dans un second temps, les interactions entre deux matériaux (Polychlorure de vinyle et Polyéthylène) et deux PA (paracétamol et diazépam) ont été simulées par des méthodes de dynamique moléculaire. Ce travail a permis de mettre en évidence des pertes de PA par sorption au contact de chacun des DM. Certains matériaux sont apparus comme étant plus à risque de sorption (Polychlorure de vinyle, Polyuréthane, Silicone) que d’autres (Polyéthylène, Styrène-Ethylènebutadiène-Styrène). Pour le montage complet, si des possibilités d'amélioration existent avec les prolongateurs commerciaux, il n'en va pas de même avec les cathéters, le choix des matériaux disponibles sur le marché étant limité. Les méthodes d’analyse de surface des matériaux ont permis d’apporter de nouveaux éléments permettant une meilleure compréhension des phénomènes à l’interface matériau/médicament. Enfin, l’utilisation des méthodes de simulation numérique des interactions par dynamique moléculaire dans l’étude des phénomènes de sorption constituait une approche inédite et a permis d’objectiver certains phénomènes difficilement accessibles par l’expérience. Cette technique a notamment permis de mettre en évidence le positionnement du principe actif vis-à-vis de la surface du matériau, et le calcul des PMF de différencier les phénomènes d’absorption et d’adsorption.
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tel-02928982 , version 1 (03-09-2020)

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  • HAL Id : tel-02928982 , version 1

Citer

Nicolas Tokhadzé. Etude des phénomènes de sorption entre médicaments et dispositifs médicaux de la perfusion : approche empirique et fondamentale par simulation moléculaire. Santé. Université Clermont Auvergne [2017-2020], 2020. Français. ⟨NNT : 2020CLFAC006⟩. ⟨tel-02928982⟩
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