Rôle des neurones inhibiteurs de projection à la somatostatine du cortex préfrontal médian dans le comportement de peur

Role of medial prefrontal cortex long-range somatostatin inhibitory projections in fear behaviour

• Auteur / Autrice : Marianne Aincy
• Direction : Cyril Herry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie de la plasticité neuronale (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : François Georges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Herry, François Georges, Bertrand Lambolez, Pierre Veinante, Bernard Poulain
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bertrand Lambolez, Pierre Veinante
• DOI : 10.70675/cbf14899z34dcz4fd4z8c52zb2c8952c187f

Mots clés

Mots clés contrôlés

Électrophysiologie

Anxiété

Optogénétique

Neurones

Inhibition

Mots clés libres

Electrophysiologie in vitro

Comportement de peur

Optogénétique

Neurones inhibiteurs de projections

In vitro electrophysiology

Fear behaviour

Optogenetics

Long-Range inhibitory neurons

Résumé

Les situations potentiellement dangereuses, telle que la rencontre avec un prédateur, ont conduit les mammifères à adopter un panel de réponses défensives, essentielles à la survie, qui ont été conservées au cours de l’évolution. Chez les humains, il existe diverses réactions de défense avec un haut niveau de complexité et de variabilité en fonction des individus et des situations. Au laboratoire, les études utilisant des modèles animaux se concentrent sur un panel réduit de ces réponses afin d’observer l’apprentissage de la peur et son expression. Quand la peur devient inadaptée, les individus peuvent développer divers troubles anxieux, connus pour être l’affection psychiatrique la plus répandue. Par conséquent, il est important pour les neurosciences modernes de mieux comprendre les circuits et mécanismes à l’origine de l’expression de la peur.De nombreuses recherches ont permis d’identifier les acteurs clefs de ces processus de peur : l’amygdale (AMG), le cortex préfrontal médian (mPFC) et la matière grise périaqueducale (PAG). Classiquement, on considère que le stockage de la mémoire de la peur et son expression dépend des neurones excitateurs alors que les interneurones (IN) sont supposés être seulement impliqués dans la modulation de l’activité de décharge des neurones excitateurs au niveau des circuits locaux. Parmi ces cellules inhibitrices, une sous-catégorie de neurones inhibiteurs a retenu tout particulièrement notre attention étant donné qu’ils peuvent connecter des régions cérébrales distantes : il s’agit des neurones inhibiteurs de projection.Au laboratoire, nous avons découvert une projection inhibitrice impliquant des neurones à la somatostatine (SST) du mPFC vers à la fois l’AMG et le PAG. Dans ce contexte, le présent travail a trois objectifs principaux. Premièrement, caractériser fonctionnellement à la fois les neurones SST locaux et de projections dans le mPFC ainsi que leurs terminaisons nerveuses. Deuxièmement, décrire l’anatomie des voies de projections inhibitrices mPFC-AMG et mPFC-PAG. Dernièrement, identifier le rôle fonctionnel de ces neurones SST de projection dans les comportements de peur en manipulant leur activité. Pour remplir ces objectifs, nous avons utilisé une combinaison de traçages anatomiques, d’enregistrements in vitro, et d’approches optogénétiques chez des animaux soumis à des tâches associatives aversives.Nos résultats suggèrent que ces projections SST inhibitrices contactent le PAG ventrolatéral, le PAG latéral, le PAG dorsolatéral caudal et l’AMG basolatérale. La manipulation sélective de la voie mPFC-PAG suggère que ces neurones sont actifs dans des conditions physiologiques de peur indicielle ou contextuelle et qu’ils exercent une action désinhibitrice envers les neurones excitateurs de sortie du PAG contrôlant l’expression du freezing. Parallèlement, la manipulation ciblée de la voie mPFC-AMG suggère que ces neurones sont également actifs dans des conditions physiologiques de peur indicielle et qu’ils inhibent les neurones excitateurs de la BLA, en charge des voies descendantes contrôlant l’expression du freezing.Ces neurones SST inhibiteurs de projections semblent être stratégiquement situés dans deux aires essentielles au circuit de la peur et pourraient être particulièrement appropriés pour réguler la sélection de neurones actifs et la fenêtre temporelle des signaux de sortie générés. Les résultats présentés ici suggèrent un rôle complémentaire de ces projections longues inhibitrices aux projections excitatrices déjà décrites provenant du mPFC, dirigées vers le PAG et l’AMG qui contrôlent l’expression de la peur. Ces nouvelles données apportent une compréhension fonctionnelle plus complète des mécanismes possibles sous-tendant les comportements de peur pathologique, associés aux divers désordres anxieux chez les humains.

Life threatening situations, such as the presence of a predator, have led animals to express a subset of defensive behaviours essential to survival, that have been conserved throughout evolution. In humans, various defensive reactions with high levels of complexity and variability depending on individuals and situations can be exhibited, but in animal studies we focus on a selective set of these behaviours in order to study fear learning and expression. When fear becomes maladaptive, individuals can develop fear and anxiety disorders, which is the most common psychiatric condition. Therefore, it is important in modern neurosciences to better understand the circuits and mechanisms of fear behaviour.Decades of research have allowed the identification of the main contributors to these processes: the amygdala (AMG), the medial prefrontal cortex (mPFC) and the periaqueductal grey matter (PAG). Classically, it is considered that fear memory storage and expression depend on excitatory neurons while interneurons (IN) are supposed to be involved in the modulation of excitatory neurons firing activity in local circuits. Among these inhibitory cells, a specific subclass requires particular attention as they can connect distant brain areas: the long-range inhibitory neurons.In the laboratory, we discovered a specific somatostatin (SST) long-range inhibitory projection from the mPFC to both the AMG and the PAG. In this context, the present work has three objectives. First, to functionally characterize both the local and long-range SST neurons locally in the mPFC and then the projecting SST terminals. Second, to describe the anatomy of the mPFC-AMG and mPFC-PAG pathways. Finally, to identify the functional role of these long-range SST neurons in fear related behaviours by manipulating their activity. To achieve these goals, we used a combination of anatomical tracings, in vitro recordings, optogenetic approaches in behaving animals submitted to associative aversive tasks.Our results suggest that these SST inhibitory neurons project in the ventrolateral PAG, the lateral PAG, the caudal dorsolateral PAG and the basolateral AMG. The selective manipulation of the mPFC-PAG pathway indicated that these neurons are active in physiological conditions and that they might exert a disinhibitory action over PAG excitatory output neurons controlling freezing expression. Parallelly, the selective manipulation of mPFC-AMG projections indicated that these neurons are also active in physiological conditions and that they might inhibit BLA excitatory output cells, mediating downstream pathways in control of the freezing expression.These long-range SST inhibitory projections seem to be strategically located in two essential areas of the fear circuit and could be particularly appropriate for the regulation of activated neurons and by constraining the temporal window of integration of the generated output signal. Future work should focus on the precise activity pattern of these neurons during fear expression and the specific cellular targets in the local mPFC circuit as well as in the remote PAG and AMG regions. The presented results suggest a complementary role of long-range inhibitory neurons to the already described mPFC excitatory projections directed to the PAG and the AMG in control of fear expression. These new insights provide a more complete functional understanding of possible mechanisms underlying maladaptive fear behaviours associated to human psychiatric conditions.