Thèse soutenue

Les méthyltransférases des Mononegavirales, une cible antivirale attractive
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Auteur / Autrice : Coralie Valle
Direction : Etienne Decroly
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Maladies infectieuses
Date : Soutenance le 10/07/2020
Etablissement(s) : Aix-Marseille
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques (AFMB) (Marseille) - Agence nationale de la recherche (France)
Jury : Président / Présidente : Bruno Coutard
Examinateurs / Examinatrices : Mathieu Mateo, Lucie Etienne
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie Galloux, Hervé Bourhy

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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L’ordre des Mononegavirales regroupe des virus hautement pathogènes pour l’Homme tels que les virus de la rage et Ebola. Leur génome code pour une protéine L qui joue un rôle déterminant dans les étapes de réplication et transcription virales. La protéine L catalyse la synthèse de la structure coiffe. Son extrémité C-terminale porte des activités méthyltransférases responsables des méthylations en 2’O du premier nucléotide de l’ARN et en N7 de la structure coiffe. Ces méthylations jouent un rôle clef pour la réplication virale dans la mesure où elles permettent la traduction des ARNm viraux tout en empêchant leur détection par les senseurs de l’immunité innée. Le domaine MTase est suivi d’un domaine C-terminal (CTD) de fonction encore inconnue. Une étude récente menée au laboratoire a permis de caractériser la fonction MTase de la protéine L du virus Soudan (SUDV). En plus de ses activités MTases sur la coiffe, la MTase de SUDV catalyse des modifications épi-transcriptomiques en méthylant en 2'O des adénosines internes aux séquences d’ARN. Dans ce projet, nous avons analysé le rôle du domaine CTD dans la régulation des activités MTases de SUDV et le recrutement de l’ARN. Il a été montré que le domaine CTD joue un rôle crucial dans le recrutement de l’ARN, et donc indispensable pour les activités MTases. Par une étude de mutagénèse dirigée nous avons mis en évidence que certains résidus des domaines MTase et CTD modulent les différentes activités MTases. De plus, la structure cristallographique du domaine MTase de SUDV en complexe avec un VHH a été résolue à 1.8 Å. L’ensemble de ces résultats contribue à une meilleure compréhension de l’activité MTase de la L de SUDV.