Utilisation d’agents d’imagerie et de chimiothérapie conjugués à des peptides ciblant le récepteur aux LDL à des fins diagnostiques et thérapeutiques de l’adénocarcinome canalaire pancréatique

Using of imaging agents and chemotherapies conjugated to peptides targeting the LDL receptor for diagnosis and therapeutic purposes of pancreatic ductal adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Angelina Acier
• Direction : Sophie Vasseur, Fabienne Guillaumond
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Oncologie
• Date : Soutenance le 24/01/2020
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Partenaire(s) de recherche : Entreprise : Vect-Horus
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Coll
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Luc Coll, Pascal Hammel, Jamal Temsamani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Hammel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adénocarcinome

Peptides

Récepteurs aux lipoprotéines LDL

Tumeurs du pancréas

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Ldlr

Peptides

Imagerie

Diagnostic

Thérapie

Pancreatic cancer

Ldlr

Peptides

Imaging

Diagnosis

Therapy

Résumé

L’adénocarcinome pancréatique (ADKP) est l’un des cinq cancers les plus mortels avec un taux de survie à 5 ans de 8,2% et une médiane de survie de 6 mois. En raison de l’absence de symptômes précoces et de traitements efficaces, 85% des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie. La détermination du profil métabolique de l’ADKP, que nous avons précédemment défini, a mis en exergue leur forte dépendance au cholestérol satisfaite en augmentant l'internalisation des lipoprotéines de faible densité (LDL), via les récepteurs aux LDL (LDLR) qui sont sur-représentés à la surface des cellules tumorales d’ADKP. Par conséquent, le LDLR constitue une voie prometteuse par laquelle les agents cytotoxiques et/ou d'imagerie seraient spécifiquement délivrés à l’ADKP.Nous avons créé des cellules tumorales pancréatiques Ldlr+/+ et Ldlr-/-, originellement issues d’ADKP de souris KIC (LSL-KRasG12D ; Ink4a/Arffl/fl ; Pdx1-Cre) et un conjugué fluorescent ciblant le LDLR (Fc(A680)-VH4127). In vitro, nous avons montré que ce conjugué cible spécifiquement le LDLR et qu’il est internalisé et adressé aux lysosomes, comme les LDL. Ensuite, nous avons montré que ce conjugué permet de discriminer les ADKP Ldlr+/+ sous-cutanés des autres tissus sains (pancréas, foie et glandes surrénales). Enfin, des résultats similaires ont été obtenus chez les souris KIC, présentant fidèlement les caractéristiques des ADKP humains, et injectées avec le conjugué Fc(A680)-VH4127. Ainsi, l'utilisation en clinique de ce conjugué améliorerait 1/ le diagnostic de l’ADKP (marges de résection, volume tumoral) et 2 / le suivi de la réponse thérapeutique et la détection des récidives chez les patients opérés.

Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is one of the five deadliest cancers, with a 5-year survival rate of 8.2% and a median survival of 6 months. Due to lack of early symptoms and effective treatments, 85% of the patients have an advanced disease at the time of diagnosis. In our previous work, aiming to decipher the metabolic reprogramming of PDAC, we showed its high dependence on cholesterol which it satisfies by increasing the low-density lipoprotein (LDL) internalization, through over-represented LDL receptors (LDLR) on pancreatic tumor cell surface. Therefore, LDLR could be a promising route for tumor-targeted delivery of cytotoxic and/or imaging agents. In this study, we generated Ldlr+/+ and Ldlr-/- pancreatic tumor cells derived from spontaneous PDAC mice model (KIC mice: LSL-KRasG12D ; Ink4a/Arffl/fl ; Pdx1-Cre) and used fluorescent labelled-vector cargo conjugate targeting LDLR extracellular domain (Fc(A680)-VH4127). In vitro, we showed that the conjugate specifically targets LDLR and is internalized and addressed to lysosomes, as the LDLR natural ligand. Then, we demonstrated that this conjugate specifically targets subcutaneous Ldlr+/+ pancreatic tumors and not healthy tissues (pancreas, liver, adrenal glands). Finally, similar results were obtained in KIC mice, faithfully presenting human PDAC features, injected with Fc(A680)-VH4127 conjugate. Hence, using this LDLR-targeting conjugate in clinic could improve 1/ PDAC diagnosis (resection margins, tumor volume) and thus increase the number of patients that could benefit from curative surgery and 2/ therapeutic response monitoring and recurrence detection in operated PDAC patients.